Zkoumání bezpečnosti a účinnosti rituximabu a pembrolizumabu u relabující/refrakterní Waldenströmovy makroglobulinémie (PembroWM)

Kritéria pro zařazení

1. Pacienti ve věku ≥ 18 let
2. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
3. Přítomnost měřitelného onemocnění (definovaného jako hladina IgM v séru >0,5 g/l) a splňuje další diagnostická kritéria Světové zdravotnické organizace (WHO) pro WM
4. Recidivující nebo refrakterní WM, kteří podstoupili ≥1 předchozí linii terapie
5. Adekvátní funkce ledvin: odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, vypočtená pomocí Cockroft-Gaultovy rovnice

6. Přiměřená funkce jater, včetně:

   • Bilirubin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN)
   • Aspartát nebo alanin transferáza (AST nebo ALT) ≤ 2,5 x ULN

7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně:

   • Neutrofily ≥0,75x109/l
   • Krevní destičky ≥50x109/l
8. Ochota splnit antikoncepční požadavky zkoušky
9. Negativní těhotenský test v séru nebo vysoce citlivé moči pro ženy ve fertilním věku (WOCBP)
10. Písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení

1. Refrakterní na rituximab, jak je definováno progresí během/do 6 měsíců po ukončení režimu založeného na rituximabu
2. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo muži, kteří očekávají početí nebo zplodí děti kdykoli od zahájení léčby do 4 měsíců po posledním podání pembrolizumabu
3. Klinicky významné srdeční onemocnění během 6 měsíců před registrací včetně nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu, nekontrolovaného městnavého srdečního selhání (třída III-IV NYHA) a nestabilních arytmií vyžadujících léčbu, s výjimkou extra systol nebo menších převodních abnormalit. Stabilní a kontrolovaná fibrilace síní není vyloučením.
4. Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění v posledních 6 měsících
5. Známé postižení centrálního nervového systému WM
6. Klinicky významná aktivní infekce vyžadující antibiotickou nebo antiretrovirovou léčbu (včetně hepatitidy B, C nebo viru lidské imunodeficience (HIV))
7. Významný souběžný, nekontrolovaný zdravotní stav včetně, ale bez omezení, ledvinových, jaterních, hematologických, gastrointestinálních, endokrinních, plicních, neurologických, cerebrálních nebo psychiatrických onemocnění
8. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií

9. Aktivní autoimunitní onemocnění kromě:

   • Diabetes typu I nebo onemocnění štítné žlázy, kontrolované léky
   • Kožní onemocnění, jako je lupénka, vitiligo nebo alopecie nevyžadující systémovou léčbu
   • Autoimunitní trombocytopenie, která je považována za sekundární k WM, za předpokladu, že počet krevních destiček splňuje kritéria specifikovaná výše, při denních dávkách kortikosteroidu ≤10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu
10. Předchozí anamnéza hemolytické anémie (buď teplá nebo studená)
11. Historie kolitidy
12. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
13. Systémová protinádorová léčba během 4 týdnů před registrací do studie (s výjimkou inhibitorů BTK, která může pokračovat až do 1. cyklu, dne 1 zkušební léčby)
14. Obdrželi protilátku poškozující T buňky (např. Campath) do 3 měsíců před zahájením léčby
15. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů před zahájením léčby
16. Chronické nebo probíhající aktivní infekční onemocnění vyžadující systémovou léčbu, jako je mimo jiné chronická infekce ledvin, chronická infekce hrudníku s bronchiektáziemi, tuberkulóza a aktivní hepatitida
17. Pacienti, kteří během 4 týdnů před zahájením léčby dostali jakoukoli nekomerčně dostupnou léčivou látku nebo experimentální terapii (pokud se předem nedohodli s TMG)
18. Pacienti, o kterých je známo nebo u nichž je podezření, že nejsou schopni dodržovat protokol studie (např. v důsledku alkoholismu, drogové závislosti nebo psychické poruchy)
19. Pozitivní sérologie na hepatitidu B definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen HepB (HBsAg). Poznámka: Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti HepB (HBcAb), budou způsobilí ke studii pouze v případě, že test na deoxyribonukleovou kyselinu viru HepB (HBV DNA) bude negativní a pacienti budou ochotni podstoupit měsíční monitorování reaktivace HBV
20. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před registrací do zkušebního období
21. Předchozí léčba monoklonální protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo CTLA4
22. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně
23. Diagnóza předchozí imunodeficience nebo transplantace orgánů vyžadující imunosupresivní léčbu nebo známé onemocnění související s HIV nebo syndromem získané imunodeficience (AIDS)
24. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní léčby během 7 dnů před zahájením léčby s výjimkou následujících: intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách (<10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentu)
25. Známá nebo suspektní přecitlivělost na složky pembrolizumabu a/nebo rituximabu (nebo jiné monoklonální protilátky CD20)
26. Současná účast na jakémkoli jiném klinickém hodnocení hodnoceného léčivého přípravku (CTIMP)