Untersuchung der zellulären Diffusion von Tacrolimus über die Membran mononukleärer Zellen (DIFF-TAC)
Die Pharmakokinetik von Tacrolimus ist sehr variabel und kann zu einer Transplantatabstoßung (Unterdosierung) oder Toxizität (Überdosierung) führen.
Das Risiko einer Transplantatabstoßung und die Toxizität von Tacrolimus können durch eine pharmakologische therapeutische Überwachung des Moleküls, basierend auf der Messung von Restkonzentrationen im Blut, reduziert werden. Dennoch werden einige Patienten Opfer von Abstoßungsreaktionen oder toxischen Anzeichen, obwohl ihre Blutkonzentrationen im therapeutischen Zielbereich liegen.
Ziel der Studie ist es, die Pharmakokinetik der Tacrolimus-Diffusion in mononukleären Zellen sowie die Wirkungskinetik des Medikaments auf sein Zielprotein zu beschreiben
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Faktoren, die für die pharmakokinetische Variabilität von Tacrolimus verantwortlich sind, sind vielfältig: Compliance, Ernährung, Arzneimittelwechselwirkungen und auch genetischer Polymorphismus von Cytochrom P450 3A5 (CYP 3A5) und Efflux-Protein ABCB1 (P-Glykoprotein, P-gp).
Der Wirkmechanismus von Tacrolimus beruht auf der Hemmung von Calcineurin in T-Zellen. Daher kann die Konzentration von Tacrolimus in den Lymphozyten ein genauerer Marker für das Risiko einer Transplantatabstoßung oder -toxizität sein. Der Grad der Hemmung von Calcineurin in den T-Lymphozyten könnte auch ein pharmakodynamischer Marker sein, der relevanter ist als die Blutkonzentration. Die Hypothese, dass die ABCB1-Effluxpumpe der Hauptfaktor ist, der die Diffusion von Tacrolimus in mononukleäre Zellen begrenzt, wird vorangetrieben.
Die Diffusion von Tacrolimus in mononukleäre Zellen und der Einfluss der ABCB1-Effluxpumpe auf diese Diffusion wurden bisher nicht untersucht. Die Wirkungskinetik des Arzneimittels auf Calcineurin in mononukleären Zellen ist ebenfalls unbekannt.
Ziel der Studie ist es, die Pharmakokinetik der Tacrolimus-Diffusion in mononukleären Zellen sowie die Kinetik der Wirkung des Arzneimittels auf sein Zielprotein zu beschreiben: Calcineurin in Gegenwart oder Abwesenheit eines Effluxpumpen-Inhibitors ABCB1 bei Raumtemperatur und bei 4 ° C (um alle Transportproteine zu hemmen) aus Blut von 18 Patienten mit Blutungen im Rahmen einer Erhaltungstherapie gegen Hämochromatose.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Rennes, Frankreich, 35033
- CHU de Rennes
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Erwachsener (Alter > 18 Jahre);
- Aderlass als Teil der Erhaltungsbehandlung der Hämochromatose;
- die Informationen über das Protokoll erhalten und sich nicht gegen die Teilnahme ausgesprochen haben;
- keine immunsuppressive Therapie erhalten;
- keine medikamentöse Behandlung erhalten, die das Protein ABCB1 induzieren oder hemmen kann (Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Efavirenz, Amiodaron, Azol-Antimykotika, Calciumkanalblocker).
Ausschlusskriterien:
- Teilnahme an einem anderen Protokoll, dessen Verfahren mit der Durchführung der Studie nicht vereinbar sind;
- gesetzlich geschützte Personen (Rechtsschutz, Vormundschaft) und Personen im Freiheitsentzug;
- schwangere Frau.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Kohorte
- Zeitperspektiven: Interessent
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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Patienten mit Hämochromatose
Die Studie wird mit mononukleären Zellen durchgeführt, die von Patienten stammen, die sich im Rahmen einer Hämochromatose-Behandlung einer Aderlassoperation unterziehen. Die Blutproben werden unmittelbar nach ihrer Fertigstellung entnommen. 40 ml Blut werden gesammelt und die mononukleären Zellen unter Verwendung eines Ficoll-Gradienten getrennt. Zellpharmakokinetik von Tacrolimus |
Es werden drei Tacrolimus-Spiegel getestet. Jedes Aliquot wird mit einer Menge Tacrolimus ergänzt, um eine dieser drei Konzentrationsstufen zu erreichen. Bei 0, 5, 15, 30, 60, 120, 240 Min. werden die Proben in 2 Aliquots getrennt: eines für die Bestimmung von Tacrolimus in mononukleären Zellen, das andere für die Bestimmung der Calcineurin-Aktivität. in einkernigen Zellen.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Diffusionskinetik von Tacrolimus in mononukleären Zellen
Zeitfenster: Zum Zeitpunkt der Aufnahme
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Bestimmung von Tacrolimus in mononukleären Zellen von Probanden Tacrolimus wird durch Massenspektrometrie mit einer Bestimmungsgrenze von 10 pg/Million Zellen getestet, was ausreicht, um die Konzentrationen im Blut der Probanden zu bestimmen.
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Zum Zeitpunkt der Aufnahme
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bestimmung der Aktivität von Calcineurin in mononukleären Zellen
Zeitfenster: Zum Zeitpunkt der Aufnahme
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Diese Bestimmungen werden von Dr. Benoit Blanchet gemäß einer validierten und veröffentlichten Methode durchgeführt (vgl. Referenzen Blanchet et al., 2003; Blanchet et al., 2006). Das Verfahren basiert auf Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC gekoppelt) mit spektrophotometrischer Detektion. |
Zum Zeitpunkt der Aufnahme
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Studienleiter: Florian LEMAITRE, MD, Rennes University Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Blanchet B, Hulin A, Duvoux C, Astier A. Determination of serine/threonine protein phosphatase type 2B PP2B in lymphocytes by HPLC. Anal Biochem. 2003 Jan 1;312(1):1-6. doi: 10.1016/s0003-2697(02)00214-2.
- Blanchet B, Hulin A, Ghaleh B, Giraudier S, Jouault H, Astier A. Distribution of calcineurin activity in blood cell fractions and impact of tacrolimus inhibition. Fundam Clin Pharmacol. 2006 Apr;20(2):137-44. doi: 10.1111/j.1472-8206.2006.00399.x.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Stoffwechselerkrankungen
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Störungen des Eisenstoffwechsels
- Stoffwechsel, angeborene Fehler
- Metallstoffwechsel, angeborene Fehler
- Eisenüberlastung
- Hämochromatose
- Hämosiderose
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Calcineurin-Inhibitoren
- Tacrolimus
Andere Studien-ID-Nummern
- LOC/13-11
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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Klinische Studien zur Zellpharmakokinetik von Tacrolimus
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Novartis PharmaceuticalsAbgeschlossen
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National Institute of Allergy and Infectious Diseases...Johns Hopkins University; PPDAktiv, nicht rekrutierendEmpfänger von Lebertransplantationen | Empfänger von NierentransplantationenVereinigte Staaten