Strahlentherapie, Palbociclib und Hormontherapie bei der Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit Knochenmetastasen (ASPIRE)

Richtlinien zur Patientenauswahl:

• Die Patienten müssen über die psychologischen Fähigkeiten und den allgemeinen Gesundheitszustand verfügen, die den Abschluss der Studienanforderungen und die erforderliche Nachsorge ermöglichen
• Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, sollten bereit und in der Lage sein, während der Protokollbehandlung medizinisch akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigter metastasierter Brustkrebs
• Bekannter Östrogen-, Progesteron- und humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (Her2)-Status von entweder Primärtumor oder Metastasierung
• Metastasierter Östrogenrezeptor-positiver (ER+) oder Progesteronrezeptor-positiver (PR+), Her2/neu-negativer Brustkrebspatient mit bildgebender Bestätigung von Knochenmetastasen innerhalb von 60 Tagen nach Bestrahlungssimulation

• Muss aktiv Palbociclib erhalten (125 oder 100 mg p. o. täglich für 3 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause während 28-Tage-Zyklen) plus eine der folgenden Hormontherapien für mindestens 28 Tage:

  • Fulvestrant (500 mg i.m.-Injektion an den Tagen 1 und 15 des ersten Zyklus und dann am ersten Tag jedes folgenden Zyklus (28 Tage) -oder-
  • Letrozol (2,5 mg p.o. täglich) -oder-
  • Anastrozol (1 mg p.o. täglich) -oder-
  • Exemestan (25 mg p.o. täglich) -oder-
  • Tamoxifen (20 mg p.o. täglich)
• Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie abzugeben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60 % innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung
• Muss eine Knochenerkrankung haben, die entweder symptomatisch ist (d.h. Schmerz) oder eine lytische oder gemischt lytische Erkrankung hat, die durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Knochenscan oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT innerhalb von 60 Tagen vor der Strahlentherapie in dieser Studie beurteilt werden kann
• Eine vorangegangene Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung ist erlaubt

• Geeignetes Stadium für den Studieneinstieg anhand folgender Diagnostik:

  • Anamnese und körperliche Untersuchung innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung
  • Klinische CT-Scans von Brust, Bauch und Becken mit Radionuklid-Knochenscan ODER Ganzkörper-PET/CT zur Dokumentation der metastasierten Erkrankung vor der Strahlentherapie gemäß diesem Protokoll oder MRT zur Dokumentation der Stelle der gemäß Protokoll zu behandelnden metastasierten Erkrankung
• Der Patient muss für eine palliative Strahlentherapie (konventionelle Bestrahlung entweder 30 Gy in 10 Fraktionen oder 20 Gy in 5 Fraktionen) für bis zu 4 separate anatomische Regionen mit Knochenmetastasen geeignet sein, die durch 4 separate und sich nicht überschneidende Bestrahlungspläne definiert sind
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/mcl (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung für die Studie)
• Blutplättchen ≥ 75.000 mm³ (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung für die Studie erhalten)
• Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (erhalten innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung für die Studie) (Hinweis: Die Verwendung einer Transfusion oder eines anderen Eingriffs zum Erreichen eines Hämoglobins [Hgb] ≥ 8,0 g/dl ist akzeptabel) (erhalten innerhalb von 60 Tagen vor der Registrierung am lernen)
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 14 Tagen vor der Bestrahlungssimulation
• Der Patient oder ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter muss vor Studieneintritt eine studienspezifische Einverständniserklärung abgeben

• Vorbehandlung:

  • Patientinnen können Strahlentherapie oder neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie bei der Behandlung ihres anfänglichen, nicht metastasierten Brustkrebses erhalten haben oder nicht, müssen aber nach ihrer letzten Strahlentherapiedosis, dem letzten Chemotherapiezyklus und der biologischen Therapie (falls zutreffend) in die Studie aufgenommen werden. und zum Zeitpunkt der Strahlentherapie eine ausreichende Auflösung der Nebenwirkungen gemäß ärztlicher Beurteilung aufweisen
  • Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt der Strahlentherapie keine aktiven Wundheilungsprobleme durch die Operation und eine ausreichende Auflösung der chirurgischen Nebenwirkungen nach ärztlicher Beurteilung haben
  • Wenn Patienten eine Chemotherapielinie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten, müssen die Patienten nach ihrer letzten Chemotherapiedosis in die Studie aufgenommen werden und zum Zeitpunkt der Strahlentherapie ein ausreichendes Abklingen der Nebenwirkungen gemäß ärztlicher Beurteilung aufweisen
  • Die Patienten müssen mindestens 28 Tage vor der Strahlentherapie bereits mit Palbociclib (3 Wochen an, 1 Woche aus) und einer Hormontherapie begonnen haben
  • Während der Strahlentherapie sollten außer Palbociclib, Bisphosphonaten, Rangliganden-Inhibitoren und einer Hormontherapie keine anderen Untersuchungs- oder kommerziellen Wirkstoffe oder Therapien gegen Krebs verabreicht werden
  • Die Patienten haben möglicherweise Bisphosphonate oder Rangliganden-Inhibitoren vor der Aufnahme in die Studie erhalten

Ausschlusskriterien:

• Koexistierende oder frühere invasive Nicht-Brustkrebserkrankungen (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs), es sei denn, die Erkrankung war mindestens 3 Jahre lang krankheitsfrei
• Frühere Strahlendosis, Datum, Fraktionsgröße müssen bei früherer invasiver Malignität angegeben werden
• Vorherige palliative Bestrahlung der gemäß Protokoll zu behandelnden Krankheit (einschließlich Radiopharmaka)
• Patienten, denen eine stereotaktische Körperbestrahlung (SBRT) für Knochenmetastasen verschrieben wurde, die gemäß diesem Protokoll behandelt werden sollen, werden ausgeschlossen

• Gemäß Protokoll zu behandelnde Metastasen, die sich innerhalb von 2 cm von einer zuvor bestrahlten Struktur befinden:

  • Zuvor auf > 40 Gy bestrahltes Rückenmark (abgegeben in ≤ 3 Gy/Fraktion)
  • zuvor mit > 50 Gy bestrahlter Plexus brachialis (abgegeben in ≤ 3 Gy/Fraktion)
  • Dünndarm, Dickdarm oder Magen, der zuvor auf > 45 Gy bestrahlt wurde (abgegeben in ≤ 3 Gy/Fraktion)
  • Zuvor auf > 50 Gy bestrahlter Hirnstamm (geliefert in ≤ 3 Gy/Fraktion)
  • Ganze Lunge, die zuvor mit V20 Gy > 35 % bestrahlt wurde (geliefert in ≤ 3 Gy/Fraktion)
• Unbehandelte Hirnmetastasen oder instabile/progressive Hirnmetastasen (Bildgebung von behandelten Hirnmetastasen muss innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung für dieses Protokoll durchgeführt werden, um die Stabilität der Hirnmetastasen zu bestätigen)
• Schwere, aktive Komorbidität wie kongestive Herzinsuffizienz (CHF) oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate. Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung intravenöse (IV) Antibiotika erfordert, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder andere Atemwegserkrankungen, die zum Zeitpunkt der Registrierung einen Krankenhausaufenthalt erfordern
• Laktierende Weibchen müssen vor der Registrierung die Milchproduktion einstellen
• Temperatur über 100,4° Fahrenheit
• Humanes Immundefizienzvirus (HIV) positiv mit Differenzierungscluster 4 (CD4)-Zahl < 200 Zellen/Mikroliter. HIV-positive Patienten sind teilnahmeberechtigt, sofern sie eine Behandlung mit einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) erhalten und innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eine CD4-Zahl > 200 Zellen/Mikroliter aufweisen. Für die Teilnahme an diesem Protokoll ist kein HIV-Test erforderlich. Dieses Ausschlusskriterium ist notwendig, da die Behandlungen in diesem Protokoll erheblich immunsuppressiv sein können
• Frühere Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung oder Patienten, die sich aufgrund früherer Chemotherapie und Strahlentherapie nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen bilden Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden. Nicht behandelte indolente Krebsarten (z. B. Prostatakrebs mit geringem Risiko oder In-situ-Krebs) sind akzeptabel
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine fortgesetzte systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Kann keine gleichzeitige zytotoxische Chemotherapie erhalten (z. Taxane, Cytoxan, Anthrazykline, auf Platin basierendes Alter, Capecitabin) zum Zeitpunkt der Registrierung oder während der Strahlenbehandlung in dieser Studie
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Absolute Neutrophilenzahl < 1000/Mikroliter (mcl)
• Blutplättchen < 75.000 mm
• Hämoglobin < 8,0 g/dl
• Eine gleichzeitige Therapie mit anderen Prüfpräparaten ist nicht zulässig

• Einnahme von Medikamenten oder Substanzen, die potente Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Isoenzymen der Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A) sind, da Palbociclib hauptsächlich durch CYP3A4-Enzyme metabolisiert wird, innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung:

  • Hemmstoffe - Boceprevir, Clarithromycin, Indinavir, Delavirdin, Conivaptan, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil, Miconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Suboxon, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Amprenavir, Atazanavir, Virthinazem, Eryltiarzem Verapamil und Grapefruit, Grapefruitsaft oder jedes Produkt, das Grapefruit enthält
  • Induktoren - Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampin, Rifapentin, Johanniskraut, Felbamat, Nevirapin, Phenobarbital, Rifabutin
• Erhalten einer Hormonersatztherapie (z. topische Östrogene, aber keine intravaginalen Präparate, Raloxifen, Megestrolacetat)
• Patienten mit klinischen Anzeichen einer Nabelschnurkompression und Patienten mit röntgenologischem Nachweis einer Nabelschnurkompression kommen für die Aufnahme in Frage, dürfen jedoch keine klinischen Zeichen einer Nabelschnurkompression aufweisen