Radioterapia, palbociclib e terapia ormonale nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario con metastasi ossee (ASPIRE)

Linee guida per la selezione dei pazienti:

• I pazienti devono avere la capacità psicologica e la salute generale che consentano il completamento dei requisiti dello studio e il follow-up richiesto
• Le donne in età fertile che sono sessualmente attive dovrebbero essere disposte e in grado di utilizzare forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico durante il protocollo di trattamento

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario metastatico patologicamente confermato
• Stato noto di estrogeni, progesterone e recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (Her2) di tumore primario o metastasi
• Pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo per il recettore degli estrogeni (ER+) o positivo per il recettore del progesterone (PR+), Her2/neu negativo con imaging che conferma la metastasi ossea entro 60 giorni dalla simulazione delle radiazioni

• Deve ricevere attivamente palbociclib (125 o 100 mg PO al giorno per 3 settimane seguite da una settimana di pausa durante cicli di 28 giorni) più una delle seguenti terapie ormonali per almeno 28 giorni:

  • Fulvestrant (iniezione IM da 500 mg nei giorni 1 e 15 del ciclo uno e poi il giorno uno di ogni ciclo successivo (28 giorni) -oppure-
  • Letrozolo (2,5 mg PO al giorno) -oppure-
  • Anastrozolo (1 mg PO al giorno) -oppure-
  • Exemestane (25 mg PO al giorno) -oppure-
  • Tamoxifene (20 mg PO al giorno)
• I pazienti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per la sperimentazione
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Karnofsky performance status (KPS) ≥ 60% entro 60 giorni prima della registrazione
• Deve avere una malattia ossea che sia sintomatica (es. dolore) o ha una malattia litica o mista che può essere valutata mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI), scintigrafia ossea o tomografia a emissione di positroni (PET)/TC entro 60 giorni prima della radioterapia in questo studio
• È consentita una precedente linea di chemioterapia nella malattia avanzata

• Fase appropriata per l'ingresso nello studio sulla base del seguente iter diagnostico:

  • Storia ed esame fisico entro 60 giorni prima della registrazione
  • Scansioni TC di grado clinico del torace, dell'addome e del bacino con scintigrafia ossea con radionuclide OPPURE PET/TC di tutto il corpo che documentano la malattia metastatica prima della radioterapia su questo protocollo o MRI che documenta il sito della malattia metastatica da trattare secondo il protocollo
• Il paziente deve essere idoneo alla radioterapia palliativa (radiazione convenzionale 30 Gy in 10 frazioni o 20 Gy in 5 frazioni) per un massimo di 4 regioni anatomiche separate contenenti metastasi ossee definite da 4 piani di radioterapia separati e non sovrapposti
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/mcl (ottenuta entro 14 giorni prima della registrazione allo studio)
• Piastrine ≥ 75.000 mm³ (ottenute entro 14 giorni prima della registrazione allo studio)
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dl (ottenuta entro 14 giorni prima dell'iscrizione allo studio) (Nota: l'uso di trasfusioni o altri interventi per raggiungere un'emoglobina [Hgb] ≥ 8,0 g/dl è accettabile) (ottenuta entro 60 giorni prima dell'iscrizione allo studio) studio)
• Per le donne in età fertile, test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima della simulazione delle radiazioni
• Il paziente o un rappresentante legalmente autorizzato deve fornire il consenso informato specifico dello studio prima dell'ingresso nello studio

• Trattamento precedente:

  • I pazienti possono o meno aver ricevuto radioterapia o chemioterapia neoadiuvante o adiuvante nel trattamento del carcinoma mammario iniziale non metastatico, ma devono essere inseriti nello studio dopo l'ultima dose di radioterapia, l'ultimo ciclo di chemioterapia e terapia biologica (se applicabile) e avere una risoluzione sufficiente degli effetti collaterali secondo la valutazione del medico al momento della radioterapia
  • I pazienti devono avere problemi di guarigione della ferita non attiva dall'intervento chirurgico e risoluzione sufficiente degli effetti collaterali chirurgici, secondo la valutazione del medico, al momento della radioterapia
  • Se i pazienti hanno una linea di chemioterapia per malattia avanzata, i pazienti devono essere inseriti nello studio dopo l'ultima dose di chemioterapia e avere una risoluzione sufficiente degli effetti collaterali secondo la valutazione del medico al momento della radioterapia
  • I pazienti devono aver già iniziato palbociclib (3 settimane sì, 1 settimana no) e terapia ormonale per almeno 28 giorni prima della radioterapia
  • Durante la radioterapia, non devono essere somministrati altri agenti sperimentali o commerciali o terapie per il cancro oltre a palbociclib, bifosfonati, inibitori dei ligandi di rango e terapia ormonale
  • I pazienti potrebbero aver ricevuto bifosfonati o inibitori del ligando di rango prima dell'arruolamento nello studio

Criteri di esclusione:

• Tumore maligno non mammario invasivo coesistente o precedente (tranne il cancro della pelle non melanomatoso), a meno che non sia libero da malattia per un minimo di 3 anni
• La precedente dose di radiazioni, la data, la dimensione della frazione devono essere segnalate per una precedente neoplasia invasiva
• Precedenti radiazioni palliative alla malattia da trattare secondo protocollo (inclusi radiofarmaci)
• Saranno esclusi i pazienti a cui è stata prescritta la radioterapia stereotassica corporea (SBRT) per metastasi ossee da trattare in base a questo protocollo

• Metastasi da trattare su protocollo localizzate entro 2 cm da una struttura precedentemente irradiata:

  • Midollo spinale precedentemente irradiato a > 40 Gy (consegnato in ≤ 3 Gy/frazione)
  • Plesso brachiale precedentemente irradiato a > 50 Gy (consegnato in ≤ 3 Gy/frazione)
  • Intestino tenue, intestino crasso o stomaco precedentemente irradiato a > 45 Gy (consegnato in ≤ 3 Gy/frazione)
  • Tronco cerebrale precedentemente irradiato a > 50 Gy (consegnato in ≤ 3 Gy/frazione)
  • Polmone intero precedentemente irradiato con precedente V20 Gy > 35% (consegnato in ≤ 3 Gy/frazione)
• Metastasi cerebrali non trattate o metastasi cerebrali instabili/progressive (l'imaging delle metastasi cerebrali trattate deve essere eseguito entro 28 giorni dalla registrazione per questo protocollo per confermare la stabilità delle metastasi cerebrali)
• Grave comorbilità attiva come insufficienza cardiaca congestizia (CHF) o angina instabile negli ultimi 6 mesi, infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi. Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa (IV) al momento della registrazione, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o altra malattia respiratoria che richiede il ricovero in ospedale al momento della registrazione
• Le femmine in allattamento devono interrompere l'estrazione del latte prima della registrazione
• Temperatura superiore a 100,4° Fahrenheit
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo con cluster di differenziazione 4 (CD4) conta < 200 cellule/microlitro. I pazienti HIV positivi sono idonei, a condizione che stiano ricevendo un trattamento con terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) e abbiano una conta di CD4 > 200 cellule/microlitro entro 28 giorni prima della registrazione. Il test HIV non è richiesto per l'ammissibilità a questo protocollo. Questo criterio di esclusione è necessario perché i trattamenti coinvolti in questo protocollo possono essere significativamente immunosoppressivi
• Precedente chemioterapia o radioterapia entro 2 settimane prima della registrazione o pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a precedenti chemioterapia e radioterapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa. I tumori indolenti (come i tumori della prostata a basso rischio o in situ) che non vengono trattati sono accettabili
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico continuato negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Non può ricevere chemioterapia citotossica concomitante (ad es. taxani, cytoxan, antracicline, platino a base di invecchiamento, capecitabina) al momento della registrazione o durante il trattamento con radiazioni in questo studio
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Conta assoluta dei neutrofili < 1000/microlitro (mcl)
• Piastrine < 75.000 mm
• Emoglobina < 8,0 g/dl
• Non è consentita la terapia concomitante con altri prodotti sperimentali

• Ricezione di farmaci o sostanze che sono potenti inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A), poiché palbociclib è principalmente metabolizzato dagli enzimi CYP3A4, entro 7 giorni dalla registrazione:

  • Inibitori - boceprevir, claritromicina, indinavir, delavirdina, conivaptan, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, mibefradil, miconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, suboxone, telaprevir, telitromicina, voriconazolo, amprenavir, atazanavir, diltiazem, eritrovirrena, fosamp, verapamil e pompelmo, succo di pompelmo o qualsiasi prodotto contenente pompelmo
  • Induttori: carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina, rifapentina, erba di San Giovanni, felbamato, nevirapina, fenobarbital, rifabutina
• Ricevere una terapia ormonale sostitutiva (ad es. estrogeni topici, ma non preparazioni intravaginali, raloxifene, megestrolo acetato)
• I pazienti con segni clinici di compressione midollare, i pazienti con evidenza radiografica di compressione midollare sono idonei per l'arruolamento ma non possono presentare segni clinici di compressione midollare