Radioterapia, palbociclibe e terapia hormonal no tratamento de pacientes com câncer de mama com metástase óssea (ASPIRE)

Diretrizes de Seleção de Pacientes:

• Os pacientes devem ter capacidade psicológica e saúde geral que permitam a conclusão dos requisitos do estudo e o acompanhamento necessário
• As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas devem estar dispostas e serem capazes de usar formas de contracepção clinicamente aceitáveis ​​durante o tratamento do protocolo

Critério de inclusão:

• Câncer de mama metastático confirmado patologicamente
• Estado conhecido de estrogênio, progesterona e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (Her2) de tumor primário ou metástase
• Positivo para receptor de estrogênio metastático (ER+) ou positivo para receptor de progesterona (PR+), pacientes com câncer de mama Her2/neu negativo com imagem confirmando metástase óssea dentro de 60 dias da simulação de radiação

• Deve estar recebendo palbociclibe ativamente (125 ou 100 mg PO diariamente por 3 semanas, seguido por uma semana de folga durante ciclos de 28 dias) mais uma das seguintes terapias hormonais por pelo menos 28 dias:

  • Fulvestranto (500 mg de injeção IM nos dias 1 e 15 do primeiro ciclo e depois no primeiro dia de cada ciclo subsequente (28 dias) -ou-
  • Letrozol (2,5 mg PO diariamente) -ou-
  • Anastrozol (1 mg PO diariamente) -ou-
  • Exemestano (25 mg PO diariamente) -ou-
  • Tamoxifeno (20 mg PO diariamente)
• Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de fornecer consentimento informado/assentimento por escrito para o estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Karnofsky performance status (KPS) ≥ 60% dentro de 60 dias antes do registro
• Deve ter doença óssea que seja sintomática (ou seja, dor) ou tem uma doença lítica ou mista que pode ser avaliada por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI), cintilografia óssea ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC dentro de 60 dias antes da radioterapia neste estudo
• Uma linha anterior de quimioterapia em doença avançada é permitida

• Fase apropriada para entrada no estudo com base na seguinte investigação diagnóstica:

  • Histórico e exame físico até 60 dias antes do registro
  • Tomografias computadorizadas de tórax, abdome e pelve de grau clínico com cintilografia óssea com radionuclídeo OU PET/CT de corpo inteiro documentando doença metastática antes da radioterapia neste protocolo ou local de documentação de MRI da doença metastática a ser tratada no protocolo
• O paciente deve ser elegível para radioterapia paliativa (radiação convencional de 30 Gy em 10 frações ou 20 Gy em 5 frações) para até 4 regiões anatômicas separadas contendo metástases ósseas definidas por 4 planos de radiação separados e não sobrepostos
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/mcl (obtida até 14 dias antes do registro no estudo)
• Plaquetas ≥ 75.000 mm³ (obtidas até 14 dias antes do registro no estudo)
• Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (obtida até 14 dias antes do registro no estudo) (Observação: o uso de transfusão ou outra intervenção para atingir hemoglobina [Hgb] ≥ 8,0 g/dl é aceitável) (obtido até 60 dias antes do registro no estudar)
• Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 14 dias antes da simulação de radiação
• O paciente ou um representante legalmente autorizado deve fornecer consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo

• Tratamento prévio:

  • Os pacientes podem ou não ter recebido radioterapia ou quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante no tratamento de seu câncer de mama não metastático inicial, mas devem ser incluídos no estudo após a última dose de radioterapia, último ciclo de quimioterapia e terapia biológica (se aplicável) e ter resolução suficiente de efeitos colaterais por avaliação médica no momento da radioterapia
  • Os pacientes devem ter problemas de cicatrização de feridas não ativos da cirurgia e resolução suficiente dos efeitos colaterais cirúrgicos, por avaliação do médico, no momento da radioterapia
  • Se os pacientes tiverem uma linha de quimioterapia para doença avançada, os pacientes devem ser incluídos no estudo após a última dose de quimioterapia e ter resolução suficiente dos efeitos colaterais de acordo com a avaliação do médico no momento da radioterapia
  • Os pacientes já devem ter iniciado palbociclibe (3 semanas sim, 1 semana sem) e terapia hormonal por pelo menos 28 dias antes da radioterapia
  • Durante a radioterapia, nenhum outro agente de investigação ou comercial ou terapia para câncer além de palbociclibe, bisfosfonatos, inibidores de classificação de ligantes e terapia hormonal deve ser administrado
  • Os pacientes podem ter recebido bisfosfonatos ou inibidores de ligantes antes da inscrição no estudo

Critério de exclusão:

• Coexistência ou malignidade não invasiva anterior da mama (exceto câncer de pele não melanoma), a menos que livre da doença por um período mínimo de 3 anos
• Dose de radiação anterior, data, tamanho da fração, deve ser relatado para malignidade invasiva anterior
• Radiação paliativa prévia à doença a ser tratada no protocolo (incluindo radiofármacos)
• Os pacientes com prescrição de radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) para metástase óssea a serem tratados neste protocolo serão excluídos

• Metástases a serem tratadas no protocolo localizadas a 2 cm de uma estrutura previamente irradiada:

  • Medula espinhal previamente irradiada para > 40 Gy (entregue em ≤ 3 Gy/fração)
  • Plexo braquial previamente irradiado para > 50 Gy (entregue em ≤ 3 Gy/fração)
  • Intestino delgado, intestino grosso ou estômago previamente irradiados para > 45 Gy (entregue em ≤ 3 Gy/fração)
  • Tronco cerebral previamente irradiado para > 50 Gy (entregue em ≤ 3 Gy/fração)
  • Pulmão inteiro previamente irradiado com V20 Gy anterior > 35% (entregue em ≤ 3 Gy/fração)
• Metástases cerebrais não tratadas ou metástases cerebrais instáveis/progressivas (a imagem de metástases cerebrais tratadas deve ser realizada dentro de 28 dias após o registro para este protocolo para confirmar a estabilidade das metástases cerebrais)
• Comorbidade ativa grave, como insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ou angina instável nos últimos 6 meses, infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses. Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos (IV) no momento do registro, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou outra doença respiratória que requer hospitalização no momento do registro
• As fêmeas lactantes devem interromper a expressão do leite antes do registro
• Temperatura acima de 100,4° Fahrenheit
• Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo com cluster de diferenciação 4 (CD4) < 200 células/microlitro. Os pacientes HIV positivos são elegíveis, desde que estejam recebendo tratamento com terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) e tenham uma contagem de CD4 > 200 células/microlitro nos 28 dias anteriores ao registro. O teste de HIV não é necessário para elegibilidade para este protocolo. Este critério de exclusão é necessário porque os tratamentos envolvidos neste protocolo podem ser significativamente imunossupressores
• Quimioterapia ou radioterapia anterior nas 2 semanas anteriores ao registro ou pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à quimioterapia e radioterapia anteriores
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa. Cânceres indolentes (como câncer de próstata de baixo risco ou câncer in situ) que não estão sendo tratados são aceitáveis
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico contínuo nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Não pode receber quimioterapia citotóxica concomitante (por exemplo, taxanos, citoxano, antraciclinas, envelhecido à base de platina, capecitabina) no momento do registro ou durante o tratamento com radiação neste estudo
• Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos < 1000/microlitro (mcl)
• Plaquetas < 75.000 mm
• Hemoglobina < 8,0 g/dl
• A terapia concomitante com outros produtos experimentais não é permitida

• Receber medicamentos ou substâncias que sejam potentes inibidores ou indutores das isoenzimas do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A), uma vez que o palbociclibe é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4, até 7 dias após o registro:

  • Inibidores - boceprevir, claritromicina, indinavir, delavirdina, conivaptan, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, suboxone, telaprevir, telitromicina, voriconazol, amprenavir, atazanavir, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, verapamil e toranja, suco de toranja ou qualquer produto que contenha toranja
  • Indutores - carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina, rifapentina, erva de São João, felbamato, nevirapina, fenobarbital, rifabutina
• Recebendo terapia de reposição hormonal (por exemplo, estrogênios tópicos, mas não preparações intravaginais, raloxifeno, acetato de megestrol)
• Pacientes com sinais clínicos de compressão da medula, pacientes com evidência radiográfica de compressão da medula são elegíveis para inscrição, mas não podem ter sinais clínicos de compressão da medula