Einfluss der Lokalisierung des Tumorbetts auf die Dosimetrie-Boost-Bestrahlung bei Patientinnen, die sich einer brusterhaltenden Operation unterziehen

Einführung:

Bei Patienten mit einer invasiven Erkrankung im Frühstadium kann die Operation entweder eine brusterhaltende Resektion des Primärtumors oder eine Mastektomie sein. Mehrere randomisierte prospektive klinische Studien haben gezeigt, dass eine brusterhaltende Operation mit Ganzbrustbestrahlung Langzeitergebnisse liefert, die denen einer Mastektomie entsprechen. Das Ziel der brusterhaltenden Operation ist die Entfernung des Primärtumors mit chirurgischen Rändern, die frei von invasiven oder In-situ-Erkrankungen sind. Ein sekundäres Ziel ist es, das bestmögliche kosmetische Ergebnis ohne Retraktion, Verschiebung der Brustwarze oder übermäßigen Volumenverlust durch das Verfahren zu erzielen. Bei einigen Frauen mit größeren Brüsten kann eine onkoplastische Operation durchgeführt werden, bei der zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion lokale Gewebeumlagerungen durchgeführt werden, um eine optimale Brustästhetik aufrechtzuerhalten

Die Bestrahlung ist ein wesentlicher Bestandteil der brusterhaltenden Therapie. Die Verwendung von RT verbesserte das rezidivfreie, brustkrebsspezifische Überleben und das Gesamtüberleben bei beiden Patienten mit negativen und positiven axillären Lymphknoten in der jüngsten Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG)5, die Studien umfasste, die vor 2000 begonnen wurden. Es umfasste Daten von 42.080 Patientinnen mit Brustkrebs, die in 78 klinischen Studien behandelt wurden, in denen zwischen 1952 und 1995 lokale lokale Behandlungen untersucht wurden. Unter diesen Patientinnen befanden sich 7.311 Patientinnen, die in 10 Studien behandelt wurden, in denen Bestrahlung mit keiner Bestrahlung nach brusterhaltender Operation verglichen wurde, und 9.933 Patientinnen, die in 25 Studien behandelt wurden Vergleich von Bestrahlung mit keiner Bestrahlung nach modifizierter radikaler Mastektomie. In den Studien, die die Bestrahlung als Bestandteil der brusterhaltenden Therapie untersuchten, senkte die Bestrahlung das Lokalrezidivrisiko um zwei Drittel und verbesserte die absolute 15-Jahres-Gesamtüberlebensrate um 6 % (41 % gegenüber 35 %). Patienten mit positiven Lymphknoten, die mit einer modifizierten radikalen Mastektomie behandelt wurden, reduzierte die Bestrahlung das Risiko einer lokoregionären Rezidivrate nach 15 Jahren um 21 % (29 % gegenüber 8 %), was mit einer Verringerung der 15-jährigen Brustkrebsmortalität um 5 % einherging Rate (60 % gegenüber 55 %). Eine neuere Aktualisierung der Analysen zeigt weiterhin lokoregionäre und Überlebensvorteile für die Strahlentherapie

Selbst wenn die chirurgischen Ränder nach BCS negativ sind, besteht ein 30-40%iges Risiko für mikroskopisch kleine Tumorzellen im Tumorbett. Die meisten Rezidive (65–80 %) treten in der Nähe des Tumorbetts auf, wie in der EORTC6-Studie und der NSABP-06-Studie gezeigt wurde. Es ist daher wichtig sicherzustellen, dass das Tumorbett gut innerhalb des Behandlungsvolumens liegt, das von tangentialen Feldern zur gesamten Brust und der anschließenden Tumorbettverstärkung umfasst wird. Es gibt auch eine pathologische Grundlage für die Verstärkung des Tumorbetts – bei etwa 20–25 % der Patienten/histopathologischen Proben wurde über Resttumorherde in 1-2 cm Abstand berichtet.

Die Studie EORTC 22881-108827 untersuchte die Wirkung der Zugabe einer Boost-Dosis auf das Primärtumorbett nach Lumpektomie bei der brusterhaltenden Behandlung von Brustkrebs. Es wurde festgestellt, dass 47 % der Lokalrezidive im Primärtumorbett nach 10 Jahren auftraten die kumulative Inzidenz von Lokalrezidiven betrug 10,2 % gegenüber 6,2 % für die Auffrischungsgruppen 0 Greys und 16 Greys (p < 0,0001).

Die Tumorbetten von medial und lateral gelegenen Tumoren sind besonders anfällig für eine Unterdosierung, wenn Oberflächenmarker als Referenzpunkte für die RT-Planung der gesamten Brust verwendet werden. Daher ist es sehr wichtig, das Tumorbett auch für die RT-Planung der gesamten Brust zu lokalisieren. Die klinische Planung des Boost-Volumens des Tumorbetts basierend auf der präoperativen Bildgebung, dem Operationsbefund und der Position der Brustnarbe ist sehr unzuverlässig. Zunehmend wird die Brustnarbe häufig in einiger Entfernung vom Tumor platziert, um eine drahtgeführte Lokalisationsbiopsie oder ein besseres kosmetisches Ergebnis zu erzielen. Darüber hinaus wird die Praxis der onkoplastischen Chirurgie, bei der Brustgewebe nach einer breiten Exzision neu positioniert wird, um das chirurgische Defizit zu minimieren, zum Behandlungsstandard. In dieser Situation hat die präoperative Bildgebung nur einen sehr geringen endgültigen Bezug zum Tumorbett.

Computertomographie und Ultraschall können das Serom als Ersatz für die Position des Tumorbetts verwenden, aber es gibt Einschränkungen. Erstens ist das Serom nur bei etwa einem Viertel der Patienten klar definiert. Zweitens unterschätzt das Serom das durch implantierte Clips definierte Tumorbett.

Die Unsicherheit bei der Lokalisierung des Tumorbetts bei medialen oder lateralen Tumoren kann durch Erhöhen der hinteren Feldgrenzen der gesamten Brusttangenten überwunden werden, jedoch nur auf Kosten einer erhöhten Morbidität von Brustkorb und Lunge und einer potenziellen Mortalität bei Frauen mit linksseitigen Tumoren. Das Herz ist das empfindlichste Organ, da einige Gy mit einem Risiko für Herzerkrankungen verbunden sind und alle Anstrengungen unternommen werden müssen, um das Organ aus dem Behandlungsvolumen auszuschließen. Bei der Lokalisierung des Tumorbett-Boosts ist die Erhöhung des klinischen Zielvolumens ein grober Weg, um geografische Misserfolge zu vermeiden. Dies ist besonders wichtig im Zeitalter der onkoplastischen Chirurgie, wenn das Tumorbett weit von seiner primären Lokalisation entfernt sein kann.

Eine genaue Abgrenzung des Zielvolumens ist von größter Bedeutung bei der Bereitstellung einer Tumorbettverstärkung mit externer Strahlentherapie. Verschiedene Institutionen verwenden unterschiedliche Methoden zur Abgrenzung des Tumorbetts.

Anamnese und Erinnerung der Patienten an die Tumorposition, klinische Fotos, Tätowierungen, Operationsnarben, Mammographie, chirurgische Clips, Ultraschall, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRI) sind die am häufigsten verwendeten Techniken. Oftmals wird eine Kombination aus einer oder mehreren dieser Techniken bei der Abgrenzung des Tumorbettschubs in Betracht gezogen.

In allen randomisierten Studien zur Bewertung der Rolle der Strahlentherapie-Boosts wurden bei allen Patienten nur in der Budapest-Tria chirurgische Clips zur Bewertung des Boost-Volumens verwendet. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass zunehmende Unterschiede zwischen den lokalen Misserfolgsraten im Arm der Ganzbrustbestrahlung (WBRT) im Vergleich zum WBRT+Boost-Arm in der Lyon-Studie (4,5 % vs. 3,6 %), der EORTC-Studie (10,2 % vs. 6,2 %) und der Budapest-Studie (15.5 % vs. 6,7 %) könnte durchaus auf die unterschiedlichen Techniken der Tumorbettabgrenzung zurückzuführen sein, da die Unterschiede in den Boost-Dosen zwischen all diesen Studien nicht signifikant unterschiedlich waren. Daher ist eine genaue Abgrenzung des Tumorbetts wichtig, da dies zu verbesserten lokalen Kontrollraten führen kann.

Tumorbettlokalisierung und offener oder geschlossener Hohlraum BCS: Beim oberflächlichen Verschluss wird nur der oberflächliche Aspekt des Hohlraums verschlossen, wodurch die Bildung eines Seroms ermöglicht wird, um eine Verformung der Brust zu verhindern. Ein vollständiger Verschluss besteht aus der Neupositionierung des umgebenden Brustgewebes und dem Nähen der tiefen und oberflächlichen Schichten, wodurch die Entwicklung eines signifikanten Seroms verhindert wird. Es gibt nur wenige Daten zum Einfluss chirurgischer Verschlusstechniken auf die EB-Behandlungsplanung. Es kann die Hypothese aufgestellt werden, dass ein oberflächlicher Verschluss zu einer besser abgegrenzten Kavität führen kann, da gezeigt wurde, dass ein gut sichtbares Serom die Schwankungen zwischen Beobachtern verringert, es kann jedoch auch zu einem größeren Behandlungsvolumen und größeren Spättoxizitätseffekten führen. Beim Verschluss in voller Dicke können sich die chirurgischen Klammern jedoch bei Annäherung an das umgebende Brustgewebe verschieben und nicht mit der wahren Ausdehnung der Kavität korrelieren. In einer kürzlich veröffentlichten einzelnen institutionellen Erfahrung, Shaikh . fanden keinen statistisch signifikanten Unterschied im mittleren Hohlraum-Visualisierungs-Scoring (CVS) oder den dosimetrischen Endpunkten für normales Gewebe zwischen 29 Patienten, die sich einem oberflächlichen Verschluss unterzogen hatten, und sechzehn Patienten, die sich einem Vollhautverschluss unterzogen. Ein höherer Prozentsatz der Patienten, die sich einem oberflächlichen Verschluss unterzogen, hatte CVS-Scores >2 (79 % vs. 63 %).

Neoplastische BCS-Techniken mit parenchymaler Umlagerung stellen neue Herausforderungen an die Lokalisierung des Tumorbetts und damit an die Abgabe einer lokalen Boost-Strahlentherapie. Obwohl die Anwendung der Ganzbrust-Strahlentherapie (RT) einfach ist, wurden Schwierigkeiten bei der Lokalisierung des Tumorbetts für die lokale RT-Verstärkung nicht untersucht. Daher ist das Tumorbett bei Brustkrebspatientinnen, die sich einer onkoplastischen Operation unterzogen haben, häufig größer umfangreich und ggf. weiter verlagert im Vergleich zur ursprünglichen Darstellung. Die Platzierung von chirurgischen Clips nach der Tumorresektion und vor der onkoplastischen Rekonstruktion kann die genaueste Methode sein, um das lokale RT-Boost-Feld zu lokalisieren.

Allerdings haben sich die aufgrund klinischer Angaben definierten Boost-Felder in mehreren Studien als fehlerhaft herausgestellt. Daher sollten die Abmessungen sowie die Tiefe für die Tumorbettverstärkung entweder durch Fluoroskopie oder CT in Kombination mit chirurgischen Clips oder durch Ultraschall bestimmt werden. Die häufigste verschreibungspflichtige Isodosis für die Abgabe von Elektronenstößen ist eine 90-95%ige Isodosis. Aber in einem Organ wie einer Brust mit mehreren Kanten und Krümmungen in verschiedenen Achsen deckt die verschriebene Isodosis möglicherweise nicht das gesamte Zielvolumen gleichmäßig ab. Dieses Problem tritt häufig auf, wenn sich Tumore in Bereichen befinden, in denen sich die Tiefe plötzlich ändert, wie z. B. entzündliche und Achselfalten. Die Tiefe des Weichgewebes variiert in diesen Bereichen stark, und ein Elektronenstrahl mit gleichförmiger Energie kann entweder das Tumorbett unterdosieren oder eine höhere Dosis an darunter liegende normale Strukturen abgeben. Die Elektronen spielen eine begrenzte Rolle bei Patienten mit großen Brüsten, Tumoren, die sich in einer Tiefe befinden, d.h. näher am Herzen (links) und der Lunge und in Falten. CT-basierte Planung in drei Dimensionen kann helfen, die Dosisverteilungen genau zu bestimmen und bei der Auswahl der optimalen Energie zu helfen.

Die Ränder, die dem Tumorbett zum Definieren des Boost-Feldes gegeben werden müssen, wurden ebenfalls diskutiert. Harrington et al. haben gezeigt, dass ein Boost-Feld, das auf der Grundlage klinischer Daten und des Hintergrunds mit einem Rand von rundherum 2 cm markiert wurde, nur bei 1/3 (33 %) der Patienten das radiologische Feld mit dem gleichen Rand abdeckt. Obwohl Vicini et al. zeigten, dass ein Rand von 1 cm um den Tumor herum eine mikroskopische Erkrankung ausreichend abdeckt, in EORTC-Studien wurden Ränder von 1,5 cm für mikroskopisch vollständig entfernte Tumore angegeben. Insgesamt wurde berichtet, dass ein Rand von 1,5–2 cm zum Tumorbett alle subklinischen Erkrankungen bei Patienten mit klaren mikroskopischen Rändern abdeckt.

Einige Institutionen haben eine Tumorbettverstärkung durch 4–6 MV-Photonen praktiziert. Die Praxis, einen Boost durch Photonen zu liefern, ist nach der weit verbreiteten Verfügbarkeit von Elektronen aufgrund einer höheren Penetration und erhöhten Dosen an darunter liegenden kritischen Strukturen zurückgegangen. Photonen können bei Patienten mit kleinem Tumorbett verwendet werden, da Spätfolgen von Elektronen wie Teleangiektasien für einige Patienten, die mit Elektronen behandelt werden, möglicherweise nicht akzeptabel sind.

Material und Methoden – Die Patienten werden zum Zeitpunkt der Strahlentherapie-Simulation für die externe Strahlentherapie für die Studie untersucht

Die Stichprobengröße wurde nicht berechnet, da es sich um eine Pilotstudie handelt. Zwanzig Patienten werden für den Zweck dieser Studie erfasst. Die Patienten werden in drei Gruppen eingeteilt:

Gruppe A – Patienten, die sich einer BCS mit offener Kavität unterzogen haben. Gruppe B – Patienten, die sich einer BCS mit geschlossener Kavität unterzogen haben. Gruppe C – Patienten, die sich einer Onkoplastik unterzogen haben.

Ausschlusskriterien 1. Patienten, die sich einer neoadjuvanten Chemotherapie unterziehen, sind für den Zweck dieser Studie nicht geeignet.

2. Alle Patienten, die sich einer modifizierten radikalen Mastektomie unterziehen, sind für den Zweck dieser Studie nicht geeignet. Zum Zeitpunkt der Strahlentherapie-Simulation wird für alle Patienten eine Einverständniserklärung nach Aufklärung eingeholt. Alle Patientinnen erhalten zunächst eine externe Bestrahlung der gesamten Brust mit einer Dosis von 40 Gray/15#/3 Wochen. Die Patienten werden dann für eine Boost-Bestrahlung des Tumorbetts mit einer Dosis von 12,5 Gray/5 # geplant.

Die Kombination von chirurgischen Clips mit einem CT-Scan zur Behandlungsplanung für die Lumpektomiestelle zur Elektronenverstärkung und zur Bestimmung der geeigneten Energie wird zur Abgrenzung des Tumorbett-Boosts verwendet. Für die CT-Scans zur Boost-Planung wird ein kleiner Thermocol-Keil mit einem Kissen darunter verwendet die Schulter, um die Oberfläche so flach wie möglich zu machen.

Die pT-Größe in HPR der Lumpektomie plus einem Rand von 2 cm in alle Richtungen ist die ungefähre Größe des Boost-Felds. Die Ränder dieses Feldes werden auf der Haut mit der Mitte der Narbe markiert, da die Mitte des Feldes und der Kupferdraht auf die Markierungen gelegt werden.

CT-Scan mit 5 mm Schichtdicke wird in der Behandlungsposition aufgenommen. Nach der Scanerfassung werden die Daten an das Bestrahlungsplanungssystem Varian Eclipse übertragen.

Der auf den CT-Bildern dargestellte postoperative Hohlraum wird abschnittsweise konturiert. Allen verfügbaren Bildern wird ein Cavity Visualization Score (CVS) gemäß dem Cavity Visualization Score der British Columbia Cancer Agency zugewiesen: 0 – kein sichtbares Serom, 1 – Narbe/Schatten, 2 – Serom identifizierbar, aber mit erheblichen (> 30 %) Unsicherheiten, 3 -Serom identifizierbar mit geringfügigen (<30%) Unsicherheiten, 4-Serom leicht identifizierbar, im Allgemeinen homogen mit etwas verschwommenem Rand, 5-Serom klar identifizierbar, homogen mit scharfen Grenzen. Für jede Patientengruppe wird der Mittelwert der Kavitätenvisualisierung bestimmt.

Das CTV wird erzeugt, indem eine gleichmäßige Ausdehnung von 15 mm aus der Lumpektomiehöhle verwendet wird, jedoch durch Haut und Brustwand begrenzt wird. Das CTV wird um eine zusätzliche 10 mm gleichmäßige Erweiterung erweitert, um das PTV zu erzeugen. Behandlungspläne für die Tumorbett-Boost-Bestrahlung werden sowohl mit Elektronen als auch mit Photonen mit 3DCRT-Technik für jeden Patienten erstellt und es werden Vergleiche für verschiedene dosimetrische Variablen durchgeführt. Der Photonenstrahlplan wird nur zum Zwecke der dosimetrischen Untersuchung erstellt und nicht zur Behandlung der Patienten verwendet. Die folgenden dosimetrischen Variablen werden für jeden Patienten bestimmt – Volumen der Seromhöhle (ccs). PTV-Volumen (ccs). Zusätzlich wird das Verhältnis zwischen den PTV-Volumina zum gesamten Brustvolumen bestimmt. Der Radiation Conformity Index (RCI) wird für beide Pläne bestimmt. Es wurde zuerst von Knoos et al. definiert und eine überarbeitete Definition erschien in ICRU 62. Es ist das Verhältnis des Volumens des PTV zu dem Volumen, das 95 % der verschriebenen Dosis oder mehr erhält (RCI = V PTV/ V 95 %). Der Dosishomogenitätsindex (DHI) wird für beide Pläne (DHI) bestimmt. Es ist das Verhältnis der Dosis, die 95 % des PTV-Volumens erhalten, zu der Dosis, die 5 % des PTV-Volumens erhalten (DHI = D ≥ 95 % (innerhalb des PTV) / D ≥ 5 % (innerhalb des PTV)). Die von mehreren normalen Strukturen aufgenommene Dosis wird für beide Plansätze bestimmt – normales ipsilaterales Brustgewebe (Gesamtbrustvolumen – PTV-Volumen), kontralaterale Brust, ipsilaterale Lunge, kontralaterale Lunge und Herz. Die Grenzen des Portals werden basierend auf modifiziert Position der Lumpektomiehöhle/des Seroms des Scans und am Patienten markiert. Die Boost-Bestrahlung für alle Patienten wird mit Elektronen durchgeführt. Die erforderliche Elektronenenergie wird anhand der Tiefe der Lumpektomiehöhle bestimmt.

Zusätzlich wird bei allen Patienten vor Beginn der Strahlentherapie, zum Zeitpunkt des Abschlusses der Strahlentherapie und 6 Monate nach Abschluss der Strahlentherapie die Kosmetik bestimmt. Dies erfolgt anhand der von Harris et al. vorgeschlagenen Kriterien