Wpływ lokalizacji loży guza na napromieniowanie dozymetryczne u pacjentek poddawanych zabiegom oszczędzającym pierś

Wstęp:

W przypadku pacjentów z chorobą inwazyjną we wczesnym stadium operacja może polegać na oszczędzającej resekcji guza pierwotnego lub mastektomii. Kilka randomizowanych prospektywnych badań klinicznych wykazało, że operacja oszczędzająca pierś z napromienianiem całej piersi zapewnia długoterminowe wyniki równoważne mastektomii. Celem operacji oszczędzającej pierś jest usunięcie guza pierwotnego z marginesami chirurgicznymi wolnymi od choroby inwazyjnej lub in situ. Drugorzędnym celem jest zapewnienie jak najlepszego efektu kosmetycznego bez retrakcji, przemieszczenia brodawki lub nadmiernej utraty objętości w wyniku zabiegu. W przypadku niektórych kobiet z większymi piersiami można zastosować chirurgię onkoplastyczną, w której podczas resekcji chirurgicznej dokonuje się miejscowych rearanżacji tkanek w celu zachowania optymalnej estetyki piersi

Promieniowanie jest niezbędnym elementem terapii oszczędzającej pierś. W najnowszej metaanalizie Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBTCCG)5, która obejmowała badania rozpoczęte przed 2000 r., zastosowanie RT poprawiło przeżycie wolne od nawrotów, swoiste dla raka piersi i przeżycie całkowite zarówno u pacjentek z ujemnymi, jak i dodatnimi węzłami chłonnymi pachowymi. Obejmowało dane od 42080 pacjentek z rakiem piersi leczonych w 78 badaniach klinicznych, w których badano miejscowe leczenie regionalne w latach 1952-1995. Wśród tych pacjentek było 7311 pacjentek leczonych w 10 badaniach porównujących naświetlanie z brakiem naświetlania po operacji oszczędzającej piersi oraz 9933 pacjentek leczonych w 25 badaniach porównanie promieniowania z brakiem promieniowania po zmodyfikowanej radykalnej mastektomii. W badaniach, w których oceniano napromieniowanie jako element leczenia oszczędzającego pierś, wykazano, że napromieniowanie zmniejsza ryzyko wznowy miejscowej o dwie trzecie i poprawia bezwzględny wskaźnik całkowitego 15-letniego przeżycia o 6% (41% w porównaniu z 35%). u pacjentek z zajętymi węzłami chłonnymi poddanych zmodyfikowanej radykalnej mastektomii radioterapia zmniejszyła ryzyko nawrotu miejscowo-regionalnego o 21% po 15 latach (29% w porównaniu z 8%), co wiązało się z 5% spadkiem śmiertelności z powodu raka piersi w ciągu 15 lat wskaźnik (60% w porównaniu z 55%). Nowsza aktualizacja analiz nadal wykazuje korzyści w zakresie lokoregionalnym i przeżycia w przypadku radioterapii

Nawet jeśli marginesy chirurgiczne po BCS są ujemne, ryzyko obecności mikroskopijnych komórek nowotworowych w loży po guzie wynosi 30-40%. Większość nawrotów (65-80%) jest zlokalizowana w pobliżu loży po guzie, jak wykazano w badaniu EORTC6 i badaniu NSABP-06. Dlatego ważne jest, aby upewnić się, że łożysko po guzie leży dobrze w objętości leczenia objętej polami stycznymi do całej piersi, a następnie doładowaniem łożyska po guzie. Istnieje również patologiczna podstawa do wzmocnienia loży guza – resztkowe ogniska nowotworu zgłaszano w odległości 1-2 cm u około 20-25% pacjentów/próbek histopatologicznych.

W badaniu EORTC 22881-108827 oceniano wpływ dodania dawki przypominającej na łożysko guza pierwotnego po lumpektomii w leczeniu oszczędzającym raka piersi. Stwierdzono, że 47% wznów miejscowych miało miejsce w łożysku guza pierwotnego, po 10 latach skumulowana częstość nawrotów miejscowych wyniosła 10,2% w porównaniu z 6,2% dla grup otrzymujących dawkę przypominającą 0 Grays i 16 Grays (p<0,0001).

Łożyska guzów guzów zlokalizowanych przyśrodkowo i bocznie są szczególnie podatne na niedostateczne dawkowanie, jeśli punkty orientacyjne na powierzchni są wykorzystywane jako punkty odniesienia w planowaniu RT całej piersi. Dlatego bardzo ważne jest zlokalizowanie loży po guzie nawet w przypadku planowania RT całej piersi. Kliniczne planowanie objętości wzmocnienia loży po guzie na podstawie obrazowania przedoperacyjnego, notatki chirurgicznej i umiejscowienia blizny piersi jest bardzo niewiarygodne. Coraz częściej blizna na piersi jest umieszczana często w pewnej odległości od guza w celu wykonania biopsji lokalizacyjnej pod kontrolą drutu lub lepszego efektu kosmetycznego. Ponadto praktyka chirurgii onkoplastycznej, w której tkanka piersi jest ponownie umieszczana po szerokim wycięciu w celu zminimalizowania deficytu chirurgicznego, staje się standardem opieki. W tej sytuacji obrazowanie przedoperacyjne ma bardzo mały ostateczny związek z loży po guzie.

Tomografia komputerowa i ultrasonografia mogą wykorzystywać surowicę jako substytut pozycji łożyska guza, ale istnieją ograniczenia. Po pierwsze, seroma jest wyraźnie określona tylko u około jednej czwartej pacjentów. Po drugie, seroma nie docenia loży po guzie, wyznaczonej przez wszczepione klipsy.

Niepewność co do lokalizacji loży po guzie w guzach przyśrodkowych lub bocznych można przezwyciężyć poprzez zwiększenie tylnych granic pola stycznych całej piersi, ale tylko kosztem zwiększonej chorobowości klatki piersiowej i płuc oraz potencjalnej śmiertelności u kobiet z guzami po lewej stronie. Serce jest najbardziej wrażliwym narządem, kilka Gy wiąże się z ryzykiem wystąpienia choroby serca i należy dołożyć wszelkich starań, aby wykluczyć ten narząd z zakresu leczenia. Podczas lokalizowania wzmocnienia łożyska po guzie zwiększenie docelowej objętości klinicznej jest prymitywnym sposobem na uniknięcie pomyłek geograficznych. Jest to szczególnie ważne w dobie chirurgii onkoplastycznej, kiedy loża po guzie może być znacznie oddalona od pierwotnej lokalizacji.

Dokładne wyznaczenie docelowej objętości ma ogromne znaczenie podczas dostarczania wzmocnienia łożyska guza za pomocą radioterapii wiązką zewnętrzną. Różne instytucje stosują różne metody wyznaczania loży po guzie.

Powszechnie stosowanymi technikami są historia kliniczna i wspomnienia pacjentów dotyczące położenia guza, zdjęcia kliniczne, tatuaże, blizna pooperacyjna, mammografia, klipsy chirurgiczne, ultrasonografia, tomografia komputerowa (CT) i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Wielokrotnie rozważa się kombinację jednej lub więcej z tych technik podczas określania wzmocnienia łożyska po guzie.

Spośród wszystkich randomizowanych badań oceniających rolę wzmocnienia radioterapii u wszystkich pacjentów zastosowano klipsy chirurgiczne do oceny objętości wzmocnienia jedynie w tria budapeszteńskim. Wysunięto hipotezę, że rosnące różnice między odsetkiem miejscowych niepowodzeń w grupie radioterapii całej piersi (WBRT) w porównaniu z grupą WBRT + wzmocnioną w badaniu Lyon (4,5% vs. 3,6%), badaniu EORTC (10,2% vs. 6,2%) i badaniu Budapeszcie (15,5% % vs. 6,7%) mogło równie dobrze wynikać z różnych technik wyznaczania loży po guzie, ponieważ różnice w dawkach przypominających między wszystkimi tymi badaniami nie różniły się istotnie. Dlatego dokładne wyznaczenie loży po guzie jest ważne, ponieważ może przełożyć się na poprawę wskaźników kontroli miejscowej.

Lokalizacja łożyska guza i otwarta lub zamknięta jama BCS: W przypadku powierzchownego zamknięcia tylko powierzchowna część jamy jest zamknięta, co pozwala na utworzenie się płynu surowiczego zapobiegającego deformacji piersi. Zamknięcie pełnej grubości polega na ponownym ułożeniu otaczającej tkanki piersi i zszyciu głębokich i powierzchownych warstw, co zapobiega rozwojowi znacznego surowiczaka. Istnieje niewiele danych na temat wpływu technik zamykania chirurgicznego na planowanie leczenia EB. Można postawić hipotezę, że powierzchowne zamknięcie może prowadzić do lepiej wytyczonej jamy, ponieważ wykazano, że dobrze uwidoczniony seroma zmniejsza różnice między obserwatorami, niemniej jednak może to również prowadzić do większej objętości leczenia i większych efektów późnej toksyczności. Jednak przy zamknięciu na całej grubości zaciski chirurgiczne mogą zostać przesunięte w stosunku do otaczającej tkanki piersi i nie korelować z rzeczywistym zasięgiem jamy. W niedawno opublikowanym pojedynczym doświadczeniu instytucjonalnym, Shaikh. nie stwierdzili statystycznie istotnej różnicy w średniej punktacji wizualizacji jamy ustnej (CVS) ani dozymetrycznych punktach końcowych prawidłowej tkanki między 29 pacjentami, którzy przeszli powierzchowne zamknięcie, a szesnastoma pacjentami, którzy przeszli zamknięcie pełnej grubości. Większy odsetek pacjentów poddanych powierzchownemu zamknięciu miał wynik CVS >2 (79% vs. 63%).

Nowotworowe techniki BCS z rearanżacją miąższu stwarzają nowe wyzwania w zakresie lokalizacji loży po guzie, a tym samym dostarczania miejscowej radioterapii przypominającej. Chociaż stosowanie radioterapii całej piersi (RT) jest proste, nie badano trudności w zlokalizowaniu loży po guzie w celu miejscowego wzmocnienia RT. Dlatego u pacjentek z rakiem piersi, które przeszły operację onkoplastyczną, loża po guzie jest często bardziej obszerne i prawdopodobnie bardziej przeniesione w porównaniu z oryginalną prezentacją. Założenie zacisków chirurgicznych po resekcji guza i przed rekonstrukcją onkoplastyczną może być najdokładniejszą metodą lokalizacji miejscowego pola wzmacniającego RT.

Jednak w kilku badaniach stwierdzono, że pola wzmocnienia określone na podstawie szczegółów klinicznych były błędne. W związku z tym wymiary i głębokość wzmocnienia loży po guzie należy określić za pomocą fluoroskopii lub tomografii komputerowej połączonej z klipsami chirurgicznymi lub USG. Najbardziej powszechną izodozą na receptę do dostarczania impulsu elektronowego jest izodoza 90-95%. Jednak w narządzie, takim jak pierś, z wieloma krawędziami i krzywiznami w różnych osiach, przepisana izodoza może nie pokrywać równomiernie całej docelowej objętości. Ten problem jest powszechnie obserwowany, gdy guzy są zlokalizowane w obszarach, w których następuje nagła zmiana głębokości, takich jak fałdy zapalne i pachowe. Głębokość tkanki miękkiej jest bardzo zróżnicowana w tych obszarach, a wiązka elektronów o jednolitej energii może albo dostarczać zbyt małą dawkę do loży guza, albo dostarczać wyższą dawkę do leżących poniżej normalnych struktur. Elektrony mają ograniczoną rolę u pacjentek z dużymi piersiami, guzami położonymi głębiej tj. bliżej serca (po lewej) i płuc oraz w fałdach. Planowanie oparte na tomografii komputerowej w trzech wymiarach może pomóc w dokładnym określeniu dystrybucji dawek i pomóc w wyborze optymalnej energii.

Omówiono również marginesy, jakie należy nadać loży po guzie w celu określenia pola wzmacniającego. Harrington i wsp. wykazali, że pole przypominające zaznaczone na podstawie danych klinicznych i tła z marginesem 2 cm dookoła pokrywa pole radiologiczne z takim samym marginesem tylko u 1/3 (33%) pacjentów. Chociaż Vicini i in. wykazali, że margines 1 cm wokół guza odpowiednio pokrywa chorobę mikroskopową, w badaniu EORTC marginesy 1,5 cm podano dla mikroskopowo całkowicie wyciętych guzów. Ogółem stwierdzono, że margines 1,5-2 cm do loży po guzie obejmuje wszystkie subkliniczne choroby u pacjentów z wyraźnymi marginesami mikroskopowymi.

Niektóre instytucje praktykowały wzmacnianie łożyska guza o 4-6 fotonów MV. Praktyka dostarczania wzmocnienia przez fotony spadła po powszechnej dostępności elektronów ze względu na większą penetrację i zwiększone dawki do podstawowych struktur krytycznych. Fotony mogą być stosowane u pacjentów z małym loży po guzie, ponieważ późne następstwa elektronów, takie jak teleangiektazje, mogą być nie do zaakceptowania dla niektórych pacjentów leczonych elektronami.

Materiał i metody. Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu w czasie symulacji radioterapii pod kątem radioterapii wiązką zewnętrzną

Wielkość próby nie została obliczona, ponieważ jest to badanie pilotażowe. Na potrzeby tego badania zostanie zebranych dwudziestu pacjentów. Pacjenci zostaną podzieleni na trzy grupy:

Grupa A – Pacjenci, którzy przeszli BCS w jamie otwartej Grupa B – Pacjenci, którzy przeszli BCS w jamie zamkniętej Grupa C – Pacjenci, którzy przeszli onkoplastykę Kryteria włączenia – Wszystkie pacjentki poddawane chirurgii zachowawczej piersi (otwarta jama/jama zamknięta) lub onkoplastyce kwalifikują się do tego badania.

Kryteria wykluczenia – 1. Pacjenci poddawani chemioterapii neoadiuwantowej nie będą kwalifikować się do tego badania.

2.Wszystkie pacjentki poddawane zmodyfikowanej radykalnej mastektomii nie będą kwalifikować się do tego badania. Świadoma zgoda zostanie podjęta w przypadku wszystkich pacjentek w czasie symulacji radioterapii. Wszystkie pacjentki otrzymają najpierw radioterapię wiązką zewnętrzną na całą pierś w dawce 40 Greyów /15#/3 tyg. Następnie pacjentom zostanie zaplanowane napromieniowanie loży po guzie do dawki 12,5 Graya/5#.

Połączenie zacisków chirurgicznych z tomografem komputerowym planowania leczenia dla miejsca wycięcia lumpektomii w celu wzmocnienia elektronowego i określenia odpowiedniej energii zostanie użyte do wytyczenia wzmocnienia łożyska guza. W przypadku tomografii komputerowej planowania wzmocnienia zostanie użyty mały klin termokolowy, z poduszką pod ramię, aby powierzchnia była jak najbardziej płaska.

Wielkość pT w HPR lumpektomii plus margines 2 cm we wszystkich kierunkach to przybliżona wielkość pola przypominającego. Krawędzie tego pola zaznacza się na skórze środkiem blizny jako środkiem pola, a na oznaczeniach umieszcza się drut miedziany.

Badanie TK o grubości 5 mm zostanie wykonane w pozycji zabiegowej. Po akwizycji skanu dane zostaną przesłane do systemu planowania leczenia Varian Eclipse.

Jama pooperacyjna przedstawiona na obrazach tomografii komputerowej będzie konturowana sekcja po sekcji. Wszystkim dostępnym obrazom zostanie przypisana ocena wizualizacji ubytku (CVS) zgodnie z oceną wizualizacji ubytku British Columbia Cancer Agency Ocena wizualizacji ubytku 0 – brak widocznego surowiczego, 1 – blizna/cień, 2 – możliwy do zidentyfikowania surowiczak, ale ze znacznymi (>30%) niepewnościami, 3 - seroma możliwa do zidentyfikowania z niewielkimi (<30%) niepewnościami, 4 - łatwa do zidentyfikowania surowica, ogólnie jednorodna z pewnym rozmyciem brzegów, 5 - wyraźnie zidentyfikowana surowicza, jednorodna z ostrymi granicami. Średni wynik wizualizacji jamy zostanie określony dla każdej grupy pacjentów.

CTV zostanie wygenerowane przy użyciu 15-milimetrowej równomiernej ekspansji z jamy lumpektomii, ale ograniczonej przez skórę i ścianę klatki piersiowej. CTV zostanie przedłużony o dodatkowe 10 mm równomierne rozszerzenie w celu wygenerowania PTV Plany leczenia dla napromieniania wzmacniającego łożysko guza zostaną wykonane przy użyciu zarówno elektronów, jak i fotonów techniką 3DCRT dla każdego pacjenta i dokonane zostanie porównanie dla różnych zmiennych dozymetrycznych. Plan wiązki fotonowej zostanie wygenerowany wyłącznie do celów badań dozymetrycznych i nie będzie wykorzystywany do leczenia pacjentów. Dla każdego pacjenta zostaną określone następujące zmienne dozymetryczne - objętość jamy surowicowej (ccs). Objętość PTV (ccs). Dodatkowo zostanie określony stosunek objętości PTV do objętości całej piersi. Wskaźnik zgodności radiacyjnej (RCI) zostanie określony dla obu zestawów planów. Po raz pierwszy została zdefiniowana przez Knoosa i wsp., a poprawiona definicja pojawiła się w ICRU 62. Jest to stosunek objętości PTV do objętości, która otrzymuje 95% przepisanej dawki lub więcej (RCI = V PTV/ V 95%). Wskaźnik jednorodności dawki (DHI) zostanie określony dla obu zestawów planów (DHI). Jest to stosunek dawki otrzymanej przez 95% objętości PTV do dawki otrzymanej przez 5% objętości PTV (DHI= D≥95%(w PTV) / D≥5% (w PTV)). Dawka otrzymana przez kilka prawidłowych struktur zostanie określona dla obu zestawów planów — prawidłowej tkanki piersi po tej samej stronie (objętość całej piersi — objętość PTV), drugiej piersi, płuca po tej samej stronie, płuca po drugiej stronie i serca. Granice portalu zostaną zmodyfikowane na podstawie położenie jamy wyciętej po lumpektomii/seroma na skanie i zaznaczone na pacjencie. Napromieniowanie wzmacniające dla wszystkich pacjentów zostanie wykonane przy użyciu elektronów. Wymagana energia elektronów zostanie ustalona na podstawie głębokości jamy po lumpektomii.

Ponadto dla wszystkich pacjentów ustalany będzie kosmetyk przed rozpoczęciem radioterapii, w momencie jej zakończenia oraz 6 miesięcy po zakończeniu radioterapii. Zostanie to zrobione przy użyciu kryteriów sugerowanych przez Harrisa i in