Vliv lokalizace nádorového lůžka na dozimetrické zesílení ozáření u pacientek podstupujících prs zachovávající chirurgii

Úvod:

U pacientek s invazivním onemocněním v časném stadiu může být chirurgickým zákrokem buď prs zachovávající resekce primárního nádoru, nebo mastektomie. Několik randomizovaných prospektivních klinických studií ukázalo, že operace prsu zachovávající ozáření celého prsu poskytuje dlouhodobé výsledky rovnocenné s mastektomií. Cílem záchovné operace prsu je odstranění primárního tumoru s chirurgickými okraji, které jsou bez invazivního nebo in-situ onemocnění. Sekundárním cílem je poskytnout nejlepší možný kosmetický výsledek bez retrakce, posunutí bradavky nebo nadměrné ztráty objemu při výkonu. U některých žen s většími prsy lze použít onkoplastickou operaci, při které se v době chirurgické resekce provedou místní přestavby tkání, aby se zachovala optimální estetika prsu

Radiace je základní složkou prs konzervační terapie. Použití RT zlepšilo přežití bez recidivy, specifické pro karcinom prsu a celkové přežití u pacientů s negativními i pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami v nejnovější metaanalýze Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG)5, která zahrnovala studie zahájené před rokem 2000. Zahrnoval údaje od 42 080 pacientek s rakovinou prsu léčených v 78 klinických studiích, které zkoumaly lokoregionální léčbu v letech 1952 až 1995. Mezi těmito pacienty bylo 7 311 pacientek léčených v 10 studiích porovnávajících ozařování vs. žádné záření po operaci zachovávající prsa a 9 933 pacientek léčených v 25 studiích. srovnání záření vs. žádné záření po modifikované radikální mastektomii. Ve studiích, které zkoumaly ozařování jako součást léčby zachovávající prs, bylo prokázáno, že ozařování snižuje riziko lokální recidivy o dvě třetiny a zlepšuje absolutní 15leté celkové přežití o 6 % (41 % oproti 35 %). pacientů s pozitivními lymfatickými uzlinami léčených modifikovanou radikální mastektomií snížilo ozařování riziko lokoregionální míry recidivy o 21 % po 15 letech (29 % oproti 8 %), což bylo spojeno s 5% poklesem 15leté mortality na karcinom prsu míra (60 % oproti 55 %). Novější aktualizace analýz nadále prokazuje lokoregionální výhody a výhody přežití pro radiační terapii

I když jsou chirurgické okraje po BCS negativní, 30-40% riziko mikroskopických nádorových buněk v lůžku nádoru. Většina recidiv (65–80 %) se nachází v blízkosti lůžka nádoru, jak ukazuje studie EORTC6 a studie NSABP-06. Je proto důležité zajistit, aby lůžko nádoru dobře leželo uvnitř léčebného objemu zahrnujícího tangenciální pole k celému prsu a následné posílení lůžka nádoru. Existuje také patologický základ pro zesílení lůžka nádoru - reziduální nádorová ložiska byla hlášena v 1-2 cm u přibližně 20-25 % pacientů / histopatologické vzorky.

Studie EORTC 22881-108827 studovala účinek přidání posilovací dávky na lůžko primárního tumoru po lumpektomii při léčbě rakoviny prsu zachovávající prs. Bylo zjištěno, že 47 % lokálních recidiv bylo v lůžku primárního tumoru po 10 letech, tj. kumulativní incidence lokální recidivy byla 10,2 % oproti 6,2 % pro skupiny s 0 Grays a 16 Greys booster (p < 0,0001).

Lůžka tumorů mediálně a laterálně lokalizovaných tumorů jsou zvláště náchylná k poddávkování, pokud jsou povrchové orientační body použity jako fiduciární body pro plánování RT celého prsu. Je proto velmi důležité lokalizovat lůžko tumoru i pro plánování RT celého prsu. Klinické plánování boost volume lůžka tumoru na základě předoperačního zobrazení, chirurgické poznámky a polohy jizvy na prsu je velmi nespolehlivé. Jizva prsu je stále častěji umístěna v určité vzdálenosti od nádoru pro lokalizační biopsii vedenou drátem nebo lepší kosmetický výsledek. Navíc praxe onkoplastické chirurgie, kde je prsní tkáň přemístěna po široké excizi, aby se minimalizoval chirurgický deficit, se stává standardem péče. V této situaci má předoperační zobrazení velmi malý konečný vztah k ložisku nádoru.

Počítačová tomografie a ultrasonografie mohou použít sérom jako náhradu polohy lůžka nádoru, ale existují omezení. Za prvé, sérom je jasně definován pouze asi u čtvrtiny pacientů. Za druhé, sérom podhodnocuje lůžko tumoru definované implantovanými klipy.

Nejistotu v lokalizaci lůžka tumoru u mediálních nebo laterálních tumorů lze překonat zvětšením zadních okrajů pole celých tangent prsu, ale pouze na úkor zvýšené morbidity hrudního koše a plic a potenciální mortality u žen s levostrannými tumory. Srdce je nejcitlivější orgán, několik Gy je spojeno s rizikem srdečního onemocnění a je třeba vynaložit veškeré úsilí k vyloučení orgánu z objemu léčby. Při lokalizaci zesílení nádorového lůžka je zvýšení klinického cílového objemu hrubým způsobem, jak se vyhnout geografické chybě. To je zvláště důležité v éře onkoplastické chirurgie, kdy může být ložisko nádoru daleko od své primární lokalizace.

Přesné vymezení cílového objemu je nanejvýš důležité při dodávání boost lůžka nádoru pomocí externí radioterapie. Různé instituce používají různé metody pro vymezení lůžka nádoru.

Klinická anamnéza a pacientova paměť polohy nádoru, klinické fotografie, tetování, chirurgická jizva, mamografie, chirurgické klipy, ultrasonografie, počítačová tomografie (CT) a magnetická rezonance (MRI) jsou běžně používané techniky. Mnohokrát se zvažuje kombinace jedné nebo více z těchto technik při vymezení posílení lůžka nádoru.

Mezi všemi randomizovanými studiemi hodnotícími roli booster radioterapie byly chirurgické klipy použity u všech pacientů pro hodnocení boost volume pouze v budapešťské studii. Předpokládalo se, že rostoucí rozdíly mezi mírou lokálního selhání v rameni radioterapie celého prsu (WBRT) oproti rameni WBRT+boost ve studii Lyon (4,5 % vs. 3,6 %), studii EORTC (10,2 % vs. 6,2 %) a Budapešťské studii (15,5 % vs. 6,7 %) mohlo být způsobeno různými technikami vymezení lůžka nádoru, protože rozdíl v posilovacích dávkách mezi všemi těmito studiemi nebyl významně odlišný. Přesné vymezení lůžka nádoru je proto důležité, protože se může promítnout do zlepšené míry lokální kontroly.

Lokalizace nádorového lůžka a otevřená nebo uzavřená dutina BCS: Při povrchovém uzávěru je uzavřena pouze povrchová část dutiny, což umožňuje tvorbu seromu, aby se zabránilo deformaci prsu. Uzávěr v plné tloušťce spočívá v přemístění okolní prsní tkáně a sešití hlubokých a povrchových vrstev, čímž se zabrání vzniku významného seromu. Existuje nedostatek údajů o vlivu technik chirurgického uzavření na plánování léčby EB. Lze předpokládat, že povrchové uzavření může vést k lépe ohraničené dutině, protože se ukázalo, že dobře vizualizovaný sérom snižuje rozdíly mezi pozorovateli, nicméně může také vést k většímu objemu léčby a větším pozdním účinkům toxicity. Při uzavření v plné tloušťce však mohou být chirurgické klipy posunuty s přiblížením okolní prsní tkáně a nekorelují se skutečným rozsahem dutiny. V nedávno zveřejněné jediné institucionální zkušenosti Shaikh . nezjistili statisticky významný rozdíl v průměrném skóre vizualizace dutiny (CVS) nebo dozimetrických koncových bodech normální tkáně mezi 29 pacienty, kteří podstoupili povrchový uzávěr, a šestnácti pacienty, kteří podstoupili uzávěr v plné tloušťce. Vyšší procento pacientů, kteří podstoupili povrchový uzávěr, mělo skóre CVS > 2 (79 % vs. 63 %).

Neoplastické techniky BCS s přestavbou parenchymu představují nové výzvy pro lokalizaci lůžka nádoru, a tedy pro poskytování lokální boost radioterapie. Ačkoli je použití radiační terapie celého prsu (RT) přímočaré, potíže s lokalizací lůžka tumoru pro lokální booster RT nebyly zkoumány. U pacientek s rakovinou prsu, které podstoupily onkoplastickou operaci, je tedy lůžko tumoru často více rozsáhlé a možná více přemístěné ve srovnání s původní prezentací. Umístění chirurgických klipů po resekci nádoru a před onkoplastickou rekonstrukcí může být nejpřesnější metodou k lokalizaci pole lokálního boostu RT.

V několika studiích však bylo zjištěno, že pole boost, definovaná na základě klinických podrobností, jsou chybná. Rozměry a hloubka pro zesílení lůžka tumoru by proto měly být určeny buď fluoroskopickým nebo CT kombinovaným s chirurgickými svorkami nebo ultrazvukem. Nejběžnější předepsaná izodóza pro dodávku elektronového boostu je 90-95% izodóza. Ale v orgánu, jako je prsa s více okraji a zakřiveními v různých osách, nemusí předepsaná izodóza rovnoměrně pokrýt celý cílový objem. Tento problém se běžně vyskytuje, když se nádory nacházejí v oblastech, kde dochází k náhlé změně hloubky, jako jsou zánětlivé a axilární záhyby. Hloubka měkkých tkání se v těchto oblastech velmi liší a jednotný energetický paprsek elektronů může buď poddávkovat lůžko nádoru, nebo dodat vyšší dávku do spodních normálních struktur. Elektrony mají omezenou roli u pacientů s velkými prsy, nádory umístěnými v hloubce, tj. blíže srdci (vlevo) a plicím a v záhybech. Plánování založené na CT ve třech rozměrech může pomoci přesně určit distribuci dávek a pomoci při výběru optimální energie.

Byly také diskutovány okraje, které je třeba dát lůžku nádoru pro definování pole boost. Harrington et al prokázali, že pole boost označené na základě klinických dat a pozadí s okrajem 2 cm všude kolem pokrývá radiologické pole se stejným okrajem pouze u 1/3 (33 %) pacientů. Ačkoli Vicini a spol. ukázaly, že okraj 1 cm kolem nádoru dostatečně pokrývá mikroskopické onemocnění, ve studii EORTC byly u mikroskopicky zcela vyříznutých nádorů uvedeny okraje 1,5 cm. Celkově bylo hlášeno, že okraj 1,5–2 cm od lůžka nádoru pokrývá všechna subklinická onemocnění u pacientů s jasnými mikroskopickými okraji.

Některé instituce praktikovaly posílení nádorového lůžka o 4-6 MV fotonů. Praxe dodávání boostu fotony klesla po široké dostupnosti elektronů kvůli vyšší penetraci a zvýšeným dávkám do základních kritických struktur. Fotony mohou být použity u pacientů s malým nádorovým lůžkem, protože pozdní pokračování elektronů, jako je teleangiektázie, nemusí být pro některé pacienty léčené elektrony přijatelné.

Materiál a metody - Pacienti budou pro studii vyšetřeni v době simulace radioterapie pro externí radioterapii

Velikost vzorku nebyla vypočítána, protože se jedná o pilotní studii. Pro účely této studie bude nashromážděno dvacet pacientů. Pacienti budou rozděleni do tří skupin:

Skupina A – Pacienti, kteří podstoupili BCS s otevřenou dutinou Skupina B – Pacienti, kteří podstoupili BCS s uzavřenou dutinou Skupina C – Pacienti, kteří podstoupili onkoplastiku Kritéria pro zařazení – Všichni pacienti podstupující konzervativní chirurgii prsu (otevřená dutina/uzavřená dutina) nebo onkoplastiku budou způsobilí pro tuto studii.

Kritéria vyloučení 1. Pacienti podstupující neoadjuvantní chemoterapii nebudou způsobilí pro účely této studie.

2. Všichni pacienti podstupující modifikovanou radikální mastektomii nebudou pro účely této studie způsobilí. V době simulace radioterapie bude u všech pacientů přijat informovaný souhlas. Všechny pacientky nejprve podstoupí zevní radioterapii celého prsu v dávce 40 Grayů /15#/3 týdny. U pacientů bude poté naplánováno zesílení záření do lůžka nádoru na dávku 12,5 Grays/5#.

Kombinace chirurgických klipů s plánovacím CT skenem v místě lumpektomie pro elektronovou podporu a pro určení vhodné energie bude použita pro vymezení zesílení nádorového lůžka Pro plánovací CT skenování bude použit malý termokolový klín s polštářem pod rameno, aby byl povrch co nejrovnější.

Velikost pT při HPR lumpektomie plus okraj 2 cm ve všech směrech je přibližná velikost pole boost. Okraje tohoto pole jsou označeny na kůži se středem jizvy jako středem pole a na značení je umístěn měděný drát.

CT sken o tloušťce 5 mm bude pořízen v léčebné poloze. Po získání skenu budou data přenesena do systému plánování léčby Varian Eclipse.

Pooperační dutina zobrazená na CT snímcích bude konturována řezem po řezu. Všem dostupným snímkům bude přiřazeno skóre vizualizace dutiny (CVS) podle British Columbia Cancer Agency Skóre vizualizace dutiny 0 – Žádný viditelný sérom, 1 jizva/stín, 2 identifikovatelné seromy, ale s významnou (>30 %) nejistotou, 3 -serom identifikovatelný s menšími (<30%) nejistotami, 4- serom snadno identifikovatelný, obecně homogenní s určitým rozmazáním okraje, 5-serom jasně identifikovatelný, homogenní s ostrými hranicemi. Pro každou skupinu pacientů bude stanoveno průměrné skóre vizualizace dutiny.

CTV bude generováno pomocí 15 mm rovnoměrné expanze z dutiny lumpektomie, ale omezené kůží a hrudní stěnou. CTV bude rozšířeno o další 10 mm jednotné rozšíření, aby se vytvořily PTV Léčebné plány pro zesílení ozařování lůžka nádoru budou provedeny pomocí elektronů i fotonů s technikou 3DCRT pro každého pacienta a bude provedeno srovnání pro různé dozimetrické proměnné. Plán fotonového svazku bude vytvořen pouze pro účely dozimetrické studie a nebude použit pro léčbu pacientů. Pro každého pacienta budou stanoveny následující dozimetrické proměnné – objem seromové dutiny (ccs). Objem PTV (ccs). Kromě toho bude určen poměr mezi objemy PTV k objemu celého prsu. Pro oba soubory plánů bude stanoven index shody záření (RCI). Poprvé byl definován Knoosem et al a revidovaná definice se objevila v ICRU 62 Je to poměr objemu PTV k objemu, který obdrží 95 % předepsané dávky nebo vyšší (RCI= V PTV/V 95 %). Index homogenity dávky (DHI) bude stanoven pro oba soubory plánů (DHI). Je to poměr dávky přijaté 95 % objemu PTV k dávce přijaté 5 % objemu PTV (DHI= D≥95 % (v rámci PTV) / D≥5 % (v rámci PTV) ). Dávka přijatá několika normálními strukturami bude stanovena pro oba soubory plánů - normální ipsilaterální prsní tkáň (celý objem prsu - objem PTV), kontralaterální prs, ipsilaterální plíce, kontralaterální plíce a srdce Hranice portálu budou upraveny na základě poloha lumpektomické dutiny/sérom skenu a vyznačena na pacientovi. Zesilující ozařování pro všechny pacienty bude provedeno pomocí elektronů. Potřebná energie elektronů bude určena z hloubky dutiny lumpektomie.

Kromě toho bude u všech pacientů stanovena kosmetika před zahájením radioterapie, v době ukončení radioterapie a 6 měsíců po ukončení radioterapie. To bude provedeno pomocí kritérií navržených Harrisem et al