L'impatto della localizzazione del letto tumorale sulla dosimetria aumenta l'irradiazione nei pazienti sottoposti a chirurgia conservativa del seno

Introduzione:

Per i pazienti con malattia invasiva in stadio iniziale, la chirurgia può essere una resezione mammaria conservativa del tumore primario o una mastectomia. Diversi studi clinici prospettici randomizzati hanno indicato che la chirurgia conservativa del seno con radioterapia dell'intero seno fornisce risultati a lungo termine equivalenti a quelli della mastectomia. L'obiettivo della chirurgia conservativa del seno è rimuovere il tumore primario con margini chirurgici privi di malattia invasiva o in situ. Un obiettivo secondario è fornire il miglior risultato estetico possibile senza retrazione, spostamento del capezzolo o perdita di volume eccessiva dalla procedura. Per alcune donne con seni più grandi, può essere utilizzata la chirurgia oncoplastica in cui vengono eseguiti riarrangiamenti tissutali locali al momento della resezione chirurgica per mantenere un'estetica mammaria ottimale

Le radiazioni sono una componente essenziale della terapia conservativa del seno. L'uso della RT ha migliorato la sopravvivenza libera da recidiva, specifica per carcinoma mammario e la sopravvivenza globale in entrambe le pazienti con linfonodi ascellari negativi e positivi nella più recente meta-analisi dell'Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG)5 che includeva studi iniziati prima del 2000. Comprendeva i dati di 42080 pazienti con carcinoma mammario trattati in 78 studi clinici che hanno studiato i trattamenti loco-regionali tra il 1952 e il 1995. Tra questi pazienti c'erano 7311 pazienti trattati in 10 studi che confrontavano radiazioni vs nessuna radiazione dopo chirurgia conservativa del seno e 9933 pazienti trattati in 25 studi confronto tra radiazioni e assenza di radiazioni dopo mastectomia radicale modificata. Negli studi che hanno esaminato le radiazioni come componente della terapia conservativa del seno, è stato dimostrato che le radiazioni riducono il rischio di recidiva locale di due terzi e migliorano il tasso di sopravvivenza globale assoluta a 15 anni del 6% (41% contro 35%). Analogamente per pazienti con linfonodi positivi trattati con mastectomia radicale modificata, le radiazioni hanno ridotto il rischio di recidiva loco-regionale del 21% a 15 anni (29% contro 8%), che è stato associato a una diminuzione del 5% nella mortalità per cancro al seno a 15 anni tasso (60% contro 55%). Un aggiornamento più recente delle analisi continua a dimostrare vantaggi loco-regionali e di sopravvivenza per la radioterapia

Anche se i margini chirurgici sono negativi dopo BCS, il 30-40% di rischio di cellule tumorali microscopiche nel letto tumorale. La maggior parte delle recidive (65-80%) si trova in prossimità del letto tumorale, come mostrato negli studi EORTC6 e NSABP-06. È quindi importante garantire che il letto tumorale si trovi bene all'interno del volume di trattamento racchiuso dai campi tangenziali all'intero seno e al conseguente potenziamento del letto tumorale. Esiste anche una base patologica per dare impulso al letto tumorale: focolai tumorali residui sono stati riportati in 1-2 cm in circa il 20-25% dei pazienti/campioni istopatologici.

Lo studio EORTC 22881-108827 ha studiato l'effetto dell'aggiunta di una dose di richiamo sul letto del tumore primario dopo la mastectomia parziale nel trattamento conservativo del carcinoma mammario. È stato rilevato che il 47% delle recidive locali erano nel letto del tumore primario, a 10 anni, il l'incidenza cumulativa di recidiva locale è stata del 10,2% rispetto al 6,2% per i gruppi boost 0 Grays e 16 Grays (p<0,0001).

I letti tumorali dei tumori localizzati medialmente e lateralmente sono particolarmente soggetti a sottodosaggio se i punti di riferimento superficiali vengono utilizzati come punti fiduciari per la pianificazione della RT del seno intero. È quindi molto importante localizzare il letto tumorale anche per la pianificazione della RT del seno intero. La pianificazione clinica del volume di aumento del letto tumorale basata sull'imaging preoperatorio, sulla nota chirurgica e sulla posizione della cicatrice mammaria è molto inaffidabile. Sempre più spesso la cicatrice mammaria viene posizionata a una certa distanza dal tumore per la biopsia di localizzazione filoguidata o per un migliore risultato estetico. Inoltre, la pratica della chirurgia oncoplastica in cui il tessuto mammario viene riposizionato dopo un'ampia escissione per ridurre al minimo il deficit chirurgico sta diventando uno standard di cura. In questa situazione l'imaging preoperatorio ha una relazione finale molto limitata con il letto tumorale.

La tomografia computerizzata e l'ecografia possono utilizzare il sieroma come surrogato della posizione del letto tumorale, ma ci sono dei limiti. Innanzitutto, il sieroma è chiaramente definito solo in circa un quarto dei pazienti. Secondo, il sieroma sottovaluta il letto tumorale definito dalle clip impiantate.

L'incertezza nella localizzazione del letto tumorale nei tumori mediali o laterali può essere superata aumentando i bordi del campo posteriore delle tangenti del seno intero, ma solo a scapito di una maggiore morbilità della gabbia toracica e del polmone e della potenziale mortalità nelle donne con tumori del lato sinistro. Il cuore è l'organo più sensibile, pochi Gy sono associati al rischio di malattie cardiache e deve essere compiuto ogni sforzo per escludere l'organo dal volume di trattamento. Quando si localizza il potenziamento del letto tumorale, l'aumento del volume target clinico è un modo rozzo per evitare la mancanza geografica. Ciò è particolarmente importante nell'era della chirurgia oncoplastica, quando il letto tumorale può essere ben lontano dalla sua posizione primaria.

La delineazione accurata del volume target è della massima importanza durante l'erogazione del potenziamento del letto tumorale con la radioterapia a fasci esterni. Diverse istituzioni utilizzano metodi diversi per delineare il letto tumorale.

La storia clinica e il ricordo della posizione del tumore da parte dei pazienti, le fotografie cliniche, i tatuaggi, la cicatrice chirurgica, la mammografia, le clip chirurgiche, l'ecografia, la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (MRI) sono le tecniche comunemente utilizzate. Molte volte, una combinazione di una o più di queste tecniche viene presa in considerazione mentre si delinea il potenziamento del letto tumorale.

Tra tutti gli studi randomizzati che hanno valutato il ruolo del potenziamento della radioterapia, le clip chirurgiche sono state utilizzate in tutti i pazienti per valutare il volume del potenziamento solo nel tria di Budapest. È stato ipotizzato che le crescenti differenze tra i tassi di fallimento locale nel braccio di radioterapia dell'intero seno (WBRT) rispetto al braccio WBRT+boost nello studio di Lione (4,5% vs. 3,6%), nello studio EORTC (10,2% vs. 6,2%) e nello studio di Budapest (15,5% % vs. 6,7%) potrebbe essere stato dovuto alle diverse tecniche di delineazione del letto tumorale poiché la differenza nelle dosi di boost tra tutti questi studi non era significativamente diversa. Quindi un'accurata delimitazione del letto tumorale è importante in quanto può tradursi in migliori tassi di controllo locale.

Localizzazione del letto tumorale e cavità aperta o chiusa BCS: Con la chiusura superficiale, viene chiuso solo l'aspetto superficiale della cavità, consentendo la formazione di un sieroma per prevenire la deformazione del seno. Una chiusura a tutto spessore consiste nel riposizionamento del tessuto mammario circostante e nella sutura degli strati profondi e superficiali, prevenendo lo sviluppo di sieromi significativi. C'è una scarsità di dati sull'influenza delle tecniche di chiusura chirurgica sulla pianificazione del trattamento EB. Si può ipotizzare che la chiusura superficiale possa portare a una cavità meglio delineata poiché è stato dimostrato che un sieroma ben visualizzato riduce le variazioni tra gli osservatori, tuttavia può anche portare a un volume di trattamento maggiore e a maggiori effetti di tossicità tardiva. Tuttavia, con la chiusura a tutto spessore, le clip chirurgiche possono essere spostate con l'approssimazione del tessuto mammario circostante e non essere correlate con la vera estensione della cavità. In un'unica esperienza istituzionale recentemente pubblicata, Shaikh . non ha riscontrato differenze statisticamente significative nel punteggio medio di visualizzazione della cavità (CVS) o nei normali endpoint dosimetrici dei tessuti tra 29 pazienti sottoposti a chiusura superficiale e sedici pazienti sottoposti a chiusura a tutto spessore. Una percentuale maggiore di pazienti sottoposti a chiusura superficiale aveva punteggi CVS >2 (79% vs. 63%).

Le tecniche BCS neoplastiche con riarrangiamento parenchimale presentano nuove sfide per la localizzazione del letto tumorale e quindi l'erogazione di radioterapia boost locale. Sebbene l'uso della radioterapia (RT) dell'intero seno sia semplice, non sono state studiate le difficoltà nella localizzazione del letto tumorale per il potenziamento locale della RT. Pertanto, nei pazienti con carcinoma mammario sottoposti a chirurgia oncoplastica, il letto tumorale è spesso più ampio e possibilmente più ricollocato rispetto alla presentazione originale. Il posizionamento di clip chirurgiche dopo la resezione del tumore e prima della ricostruzione oncoplastica può essere il metodo più accurato per localizzare il campo di boost locale RT.

Tuttavia, i campi di boost definiti sulla base di dettagli clinici si sono rivelati errati in diversi studi. Pertanto, le dimensioni e la profondità per il potenziamento del letto tumorale dovrebbero essere determinate mediante fluoroscopia o TC combinate con clip chirurgiche o ecografia. L'isodose di prescrizione più comune per la consegna di boost di elettroni è il 90-95% di isodose. Tuttavia, in un organo come il seno con più bordi e curvature su assi diversi, l'isodose di prescrizione potrebbe non coprire uniformemente l'intero volume target. Questo problema si riscontra comunemente quando i tumori si trovano in aree in cui si verifica un improvviso cambiamento nelle profondità come le pieghe infiammatorie e ascellari. La profondità dei tessuti molli varia notevolmente in queste aree e il fascio di elettroni a energia uniforme può sottodosare il letto tumorale o fornire una dose più elevata alle strutture normali sottostanti. Gli elettroni hanno un ruolo limitato in pazienti con seni grandi, tumori situati in profondità cioè più vicino al cuore (a sinistra) e ai polmoni e nelle pieghe. La pianificazione basata su CT in tre dimensioni può aiutare a determinare accuratamente le distribuzioni di dose e aiutare a scegliere l'energia ottimale.

Sono stati discussi anche i margini da dare al letto tumorale per definire il campo boost. Harrington et al. hanno dimostrato che un campo boost contrassegnato sulla base di dati clinici e background con un margine di 2 cm tutt'intorno copre il campo radiologico con lo stesso margine solo in 1/3 (33%) dei pazienti. Sebbene Vicini et al. mostrato che un margine di 1 cm attorno al tumore copre adeguatamente la malattia microscopica, nello studio EORTC sono stati dati margini di 1,5 cm per tumori completamente asportati al microscopio. Complessivamente, è stato riportato che un margine di 1,5-2 cm dal letto tumorale copre tutta la malattia subclinica nei pazienti con margini microscopici chiari.

Alcune istituzioni hanno praticato l'aumento del letto tumorale di 4-6 fotoni MV. La pratica di fornire boost da parte dei fotoni è diminuita dopo la diffusa disponibilità di elettroni a causa della maggiore penetrazione e dell'aumento delle dosi alle strutture critiche sottostanti. I fotoni possono essere utilizzati in pazienti con piccolo letto tumorale poiché il sequel tardivo di elettroni come la teleangectasia potrebbe non essere accettabile per alcuni pazienti trattati con elettroni.

Materiale e metodi- I pazienti saranno selezionati per lo studio al momento della simulazione della radioterapia per la radioterapia a fasci esterni

La dimensione del campione non è stata calcolata in quanto si tratta di uno studio pilota. Ai fini di questo studio verranno accumulati venti pazienti. I pazienti saranno divisi in tre gruppi:

Gruppo A- Pazienti sottoposti a BCS a cavità aperta Gruppo B- Pazienti sottoposti a BCS a cavità chiusa Gruppo C- Pazienti sottoposti a oncoplastica Criteri di inclusione- Tutti i pazienti sottoposti a chirurgia conservativa del seno (cavità aperta/cavità chiusa) o oncoplastica saranno eleggibili per questo studio.

Criteri di esclusione-1. I pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante non saranno idonei ai fini di questo studio.

2.Tutti i pazienti sottoposti a mastectomia radicale modificata non saranno idonei ai fini di questo studio. Il consenso informato sarà preso per tutti i pazienti al momento della simulazione della radioterapia. Tutti i pazienti riceveranno prima radioterapia a fasci esterni su tutto il seno a una dose di 40 Grays /15#/3 settimane. I pazienti verranno quindi pianificati per potenziare le radiazioni al letto tumorale a una dose di 12,5 Grays/5#.

La combinazione di clip chirurgiche con una scansione TC di pianificazione del trattamento per il sito della lumpectomia per il boost di elettroni e per determinare l'energia appropriata verrà utilizzata per la delineazione del boost del letto tumorale Per la scansione TC di pianificazione del boost verrà utilizzato un piccolo cuneo thermocol, con un cuscino sotto la spalla per rendere la superficie il più piatta possibile.

La dimensione pT in HPR della lumpectomia più un margine di 2 cm in tutte le direzioni è la dimensione approssimativa del campo di spinta. I margini di questo campo sono segnati sulla pelle con il centro della cicatrice come centro del campo e il filo di rame è posto sui segni.

La scansione TC dello spessore di 5 mm verrà eseguita nella posizione di trattamento. Dopo l'acquisizione della scansione, i dati verranno trasferiti al sistema di pianificazione del trattamento Varian Eclipse.

La cavità post-operatoria raffigurata sulle immagini TC sarà sagomata sezione per sezione. A tutte le immagini disponibili verrà assegnato un punteggio di visualizzazione della cavità (CVS) secondo il punteggio di visualizzazione della cavità della British Columbia Cancer Agency 0-Nessun sieroma visibile, 1-cicatrice/ombra, 2-sieroma identificabile ma con incertezze significative (>30%), 3 -sieroma identificabile con minori (<30%) incertezze, 4-sieroma facilmente identificabile, generalmente omogeneo con qualche sfocatura del margine, 5-sieroma chiaramente identificabile, omogeneo con confini netti. Il punteggio medio di visualizzazione della cavità sarà determinato per ciascun gruppo di pazienti.

Il CTV sarà generato utilizzando un'espansione uniforme di 15 mm dalla cavità della nodulectomia ma limitata dalla pelle e dalla parete toracica. Il CTV sarà esteso di un'ulteriore espansione uniforme di 10 mm per generare il PTV I piani di trattamento per l'irradiazione boost del letto tumorale saranno effettuati utilizzando sia elettroni che fotoni con tecnica 3DCRT per ciascun paziente e verranno effettuati confronti per varie variabili dosimetriche. Il piano del fascio di fotoni sarà generato solo per scopi di studio dosimetrico e non sarà utilizzato per il trattamento dei pazienti. Le seguenti variabili dosimetriche saranno determinate per ciascun paziente - volume della cavità del sieroma (ccs). Volume PTV (ccs). Inoltre verrà determinato il rapporto tra i volumi PTV e il volume totale del seno. Il Radiation Conformity Index (RCI) sarà determinato per entrambe le serie di piani. È stato definito per la prima volta da Knoos et al e una definizione rivista è apparsa in ICRU 62 È il rapporto tra il volume del PTV e il volume che riceve il 95% della dose prescritta o superiore (RCI= V PTV/ V 95%). L'indice di omogeneità della dose (DHI) sarà determinato per entrambi i set di piani (DHI). È il rapporto tra la dose ricevuta dal 95% del volume PTV e la dose ricevuta dal 5% del volume PTV (DHI= D≥95%(entro PTV) / D≥5% (entro PTV)). La dose ricevuta da diverse strutture normali sarà determinata per entrambi i set di piani: tessuto mammario ipsilaterale normale (volume intero del seno- volume PTV), seno controlaterale, polmone ipsilaterale, polmone controlaterale e cuore I confini del portale saranno modificati in base al posizione della cavità/sieroma della lumpectomia della scansione e contrassegnata sul paziente. L'irradiazione boost per tutti i pazienti sarà effettuata utilizzando elettroni. L'energia degli elettroni richiesta sarà decisa dalla profondità della cavità della lumpectomia.

Inoltre, la cosmesi sarà determinata per tutti i pazienti prima dell'inizio della radioterapia, al momento della conclusione della radioterapia e 6 mesi dopo il completamento della radioterapia. Ciò sarà fatto utilizzando i criteri suggeriti da Harris et al