Supplementierung von L-Citrullin bei übergewichtigen Phänotypen mit spät einsetzendem Asthma (SANDIA)

Patienten mit spät einsetzendem (nach der Kindheit) Asthma können niedrigere FeNO-Spiegel aufweisen, sind jedoch hochgradig symptomatisch und sprechen schlecht auf inhalative Steroide an. Dies ist ein häufiger Asthma-Phänotyp, insbesondere bei Frauen. Diese Reduktion von NO erfolgt durch erhöhte Arginase-Aktivität und Entkopplung von NO-Synthase (NOS) durch Akkumulation von asymmetrischem Dimethylarginin (ADMA), das das L-Arginin/ADMA-Verhältnis weiter senkt und bevorzugt die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) fördert und Entzündung auf Kosten von NO. Tatsächlich sind niedrigere L-Arginin/ADMA-Plasmaverhältnisse bei Patienten mit fettleibigem spät einsetzendem Asthma mit reduziertem FeNO, erhöhter bronchialer Hyperreaktivität und größerer Asthma-Morbidität verbunden. In unseren Pilotstudien erhöhte die Verabreichung von L-Citrullin als L-Arginin-Spender an Patienten mit übergewichtigem spät einsetzendem Asthma das L-Arginin/ADMA-Verhältnis, die FeNO-Spiegel und verbesserte die Asthmakontrolle und Lungenfunktion. Daher sind die Ziele des Protokolls: a) Bestimmung der Wirksamkeit von L-Citrullin als Zusatzbehandlung zur Verbesserung der Asthmakontrolle und der Lungenfunktion bei fettleibigen Asthmatikern mit spätem Ausbruch; b) Nutzung von Asthma- und Kontrollzellen, um fettleibigkeitsbedingte Veränderungen im NO-Metabolismus der epithelialen Atemwege besser zu verstehen und wie diese Veränderungen mit Bronchokonstriktion und Lungenfunktion zusammenhängen, c) epitheliale Veränderungen der Atemwege in der mitochondrialen Funktion und Bioenergetik bei fettleibigen Asthmatikern mit spätem Ausbruch zu bestimmen und wie diese durch L-Citrullin modifiziert werden. Zu diesem Zweck werden 54 fettleibige Asthmatiker mit spätem Ausbruch und suboptimaler Kontrolle blind randomisiert, in einer Cross-Over-Studie, in der 15 g L-Citrullin pro Tag mit Placebo in zwei 8-wöchigen Behandlungsperioden mit einer 6-wöchigen Auswaschung dazwischen verglichen werden . Die co-primären Studienergebnisse sind Asthmakontrolle (ACQ, ACT) und FeNO und die sekundären Endpunkte Plasma-L-Arginin/ADMA, FEV1 und PC20-Methacholin. Parallel zu dieser Studie wird eine kleine Studie mit 10 gesunden fettleibigen Kontrollpersonen 7 Wochen lang unverblindet L-Citrullin erhalten, um vergleichende Referenzwerte für die Studienziele zu ermitteln. Während der anfänglichen Behandlungsphase werden 50 % der Studienteilnehmer nach dem Zufallsprinzip einer Bronchoskopie vor und nach der Behandlung mit L-Citrullin unterzogen, um BAL und Epithelzellen der Atemwege zu erhalten. Die Forschungsgruppe, die diese Studie vorschlägt, verfügt über große Erfahrung in klinischen Studien zu Asthma, der Durchführung von Cross-Over-Design-Studien und in der Verwendung von Forschungs-Bronchoskopien.