Integrazione della L-citrullina ai fenotipi di insorgenza tardiva dell'asma in sovrappeso (SANDIA)

I pazienti obesi con asma ad insorgenza tardiva (dopo l'infanzia) possono avere livelli di FeNO più bassi, ma essere altamente sintomatici e scarsamente responsivi agli steroidi per via inalatoria. Questo è un fenotipo di asma comune, in particolare tra le femmine. Questa riduzione di NO si verifica attraverso l'aumento dell'attività dell'arginasi e il disaccoppiamento dell'NO sintasi (NOS), mediante l'accumulo di di-metil arginina asimmetrica (ADMA), che abbassa ulteriormente il rapporto L-arginina/ADMA, promuovendo preferenzialmente la formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e infiammazione a scapito di NO. Infatti, nei pazienti con asma obesi ad insorgenza tardiva, rapporti plasmatici L-arginina/ADMA inferiori sono associati a FeNO ridotto, aumento dell'iperreattività bronchiale e maggiore morbilità dell'asma. Nei nostri studi pilota, la somministrazione di L-citrullina, come donatore di L-arginina, a pazienti con asma obesi a insorgenza tardiva ha aumentato il rapporto L-arginina/ADMA, i livelli di FeNO e ha migliorato il controllo dell'asma e la funzione polmonare. Pertanto, gli obiettivi del protocollo sono: a) determinare l'efficacia della L-citrullina, come trattamento aggiuntivo per migliorare il controllo dell'asma e la funzione polmonare negli asmatici obesi ad esordio tardivo; b) sfruttare l'uso di cellule asmatiche e di controllo per comprendere ulteriormente i cambiamenti correlati all'obesità nel metabolismo dell'NO epiteliale delle vie aeree e come questi cambiamenti si correlano alla broncocostrizione e alla funzione polmonare, c) determinare i cambiamenti epiteliali delle vie aeree nella funzione mitocondriale e la bioenergetica negli asmatici obesi ad esordio tardivo e come questi vengono modificati dalla L-citrullina. Per fare questo, 54 asmatici obesi ad esordio tardivo con controllo subottimale saranno randomizzati alla cieca, in uno studio incrociato, confrontando 15 g/die di L-citrullina rispetto al placebo, in due periodi di trattamento di 8 settimane con un periodo di sospensione di 6 settimane nel mezzo . Gli esiti co-primari dello studio sono il controllo dell'asma (ACQ, ACT) e FeNO e gli endpoint secondari plasmatici di L-arginina/ADMA, FEV1 e metacolina PC20. Parallelamente a questo studio, un piccolo studio di 10 controlli obesi sani riceverà L-citrullina in aperto per 7 settimane per stabilire valori di riferimento comparativi per gli obiettivi dello studio. Durante la fase iniziale del trattamento, il 50% dei partecipanti allo studio sarà assegnato in modo casuale a sottoporsi a broncoscopia pre e post trattamento con L-citrullina per ottenere BAL e cellule epiteliali delle vie aeree. Il gruppo di ricerca che propone questo studio ha una grande esperienza negli studi clinici sull'asma, nell'implementazione di studi cross over design e nell'uso di broncoscopie di ricerca.