Uzupełnianie L-cytruliny w późne fenotypy początku astmy z nadwagą (SANDIA)

Pacjenci z otyłą astmą o późnym początku (po dzieciństwie) mogą mieć niższe poziomy FeNO, ale mogą wykazywać silne objawy i słabo reagować na wziewne steroidy. Jest to powszechny fenotyp astmy, szczególnie wśród kobiet. Ta redukcja NO następuje poprzez zwiększoną aktywność arginazy i rozprzęganie syntazy NO (NOS), przez nagromadzenie asymetrycznej di-metyloargininy (ADMA), co dodatkowo obniża stosunek L-arginina/ADMA, preferencyjnie promując tworzenie reaktywnych form tlenu (ROS) i stany zapalne kosztem NO. Rzeczywiście, u pacjentów z otyłą astmą o późnym początku, niższe stosunki L-argininy/ADMA w osoczu są związane ze zmniejszonym FeNO, zwiększoną nadreaktywnością oskrzeli i większą zachorowalnością na astmę. W naszych badaniach pilotażowych podawanie L-cytruliny jako dawcy L-argininy pacjentom z otyłą astmą o późnym początku zwiększyło stosunek L-arginina/ADMA, poziomy FeNO oraz poprawiło kontrolę astmy i czynność płuc. Dlatego też celem protokołu jest: a) określenie skuteczności L-cytruliny jako leczenia uzupełniającego w celu poprawy kontroli astmy i czynności płuc u otyłych astmatyków o późnym początku; b) wykorzystanie komórek astmatycznych i komórek kontrolnych do dalszego zrozumienia związanych z otyłością zmian w metabolizmie NO w nabłonkowych drogach oddechowych oraz w jaki sposób te zmiany odnoszą się do skurczu oskrzeli i funkcji płuc, c) określenie zmian nabłonka dróg oddechowych w funkcji mitochondriów i bioenergetyce u otyłych astmatyków o późnym początku i jak są one modyfikowane przez L-cytrulinę. W tym celu 54 otyłych astmatyków o późnym początku z suboptymalną kontrolą zostanie losowo przydzielonych do badania krzyżowego, porównującego 15 g/dzień L-cytruliny z placebo, w dwóch 8-tygodniowych okresach leczenia z 6-tygodniowym okresem wymywania pomiędzy nimi . Równorzędne główne wyniki badania to kontrola astmy (ACQ, ACT) i FeNO oraz drugorzędowe punkty końcowe w osoczu L-arginina/ADMA, FEV1 i metacholina PC20. Równolegle do tego badania, małe badanie z udziałem 10 zdrowych otyłych osób z grupy kontrolnej otrzyma L-cytrulinę w ramach otwartej próby przez 7 tygodni w celu ustalenia porównawczych wartości referencyjnych dla celów badania. Podczas początkowej fazy leczenia 50% uczestników badania zostanie losowo przydzielonych do poddania się bronchoskopii przed i po leczeniu L-cytruliną w celu uzyskania BAL i komórek nabłonka dróg oddechowych. Grupa badawcza proponująca to badanie ma duże doświadczenie w badaniach klinicznych dotyczących astmy, wdrażaniu krzyżowych badań projektowych oraz w stosowaniu bronchoskopii badawczych.