Sicherheit, Verträglichkeit und PK von TPOXX bei Erwachsenen mit einem Körpergewicht über 120 kg

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist männlich oder weiblich zwischen 18 und 50 Jahren einschließlich.
2. Das Subjekt hat beim Screening, beim Check-in an Tag -1 und vor der Verabreichung an Tag 1 ein Körpergewicht von > 120 kg.

3. Frauen im gebärfähigen Alter, die einen negativen β-Humanchoriongonadotropin-Schwangerschaftstest (Serum) beim Screening-Besuch und einen bestätigenden negativen Serum-Schwangerschaftstest am Tag -1 vor Erhalt des Studienmedikaments haben und eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Das Subjekt oder sein Partner wurde einer chirurgischen Sterilisation unterzogen
   2. Das Subjekt ist postmenopausal, definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache und hat einen dokumentierten Plasmaspiegel des follikelstimulierenden Hormons > 40 IE/ml
   3. Das Subjekt stimmt zu, abstinent zu sein (dh heterosexuell inaktiv oder Frauen in einem religiösen Orden)
   4. Der Proband erklärt sich damit einverstanden, eine der folgenden Verhütungsmethoden ab Beginn des Screenings (die er mindestens 30 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments konsequent angewendet hat) bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments konsequent anzuwenden:

   ich. Kondome, männlich oder weiblich, mit einem Spermizid HINWEIS: Bei männlichen Probanden müssen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 90 Tage lang Kondome verwendet werden.

   ii. Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid

   iii. Intrauterinpessar mit Spermizid

   iv. Orale Kontrazeptiva oder andere hormonelle Methoden HINWEIS: Der Proband muss zustimmen, eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode in Verbindung mit oralen Kontrazeptiva anzuwenden.

   v. Männlicher Sexualpartner, der sich mindestens 3 Monate vor dem Screening einer Vasektomie unterzogen hatte

4. Männliche Probanden müssen zustimmen, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
5. Das Subjekt wird vom Ermittler als in guter allgemeiner Gesundheit angesehen, wie anhand der Anamnese (keine Krankenhauseinweisungen wegen chronischer Erkrankungen in den letzten 2 Jahren), klinischen Laborergebnissen, Vitalzeichenmessungen, 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Ergebnissen und körperlich Untersuchungsbefunde beim Screening.
6. Der Betreff stimmt zu, alle Protokollanforderungen einzuhalten.
7. Das Subjekt ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
8. Das Subjekt verpflichtet sich, die Ernährungsvorschriften einzuhalten.
9. Betreff beabsichtigt nicht zu verlieren

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Das Subjekt ist eine Frau, die schwanger ist oder stillt oder plant, innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden.

2. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten Zuständen, einschließlich:

   • Asthma, das innerhalb der letzten 6 Monate mit oralen systemischen Steroiden behandelt wurde
   • Diabetes mellitus (Typ 1 oder 2), mit Ausnahme von Schwangerschaftsdiabetes
   • Thyreoidektomie oder Schilddrüsenerkrankung, die innerhalb der letzten 12 Monate medikamentös behandelt werden musste
   • Schwerwiegende Angioödem-Episoden innerhalb der letzten 3 Jahre oder Medikationsbedarf in den letzten 2 Jahren
   • Kopftrauma, das zur Diagnose einer anderen traumatischen Hirnverletzung als einer Gehirnerschütterung führt
   • Häufige Episoden von Kopfschmerzen.
3. Der Proband wurde in einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (oder Medizinprodukt) innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt.
4. Das Subjekt wurde zuvor in eine klinische Studie mit TPOXX (Tecovirimat) aufgenommen.
5. Der Proband hat in der Vorgeschichte relevante Arzneimittel- und/oder Nahrungsmittelallergien (d. h. Allergie gegen Tecovirimat oder Hilfsstoffe oder eine signifikante Nahrungsmittelallergie, die eine Standarddiät am Studienort ausschließen könnte).
6. Das Subjekt hat einen Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. frühere Operationen am Gastrointestinaltrakt, einschließlich der Entfernung von Teilen des Magens, Darms, der Leber, der Gallenblase oder der Bauchspeicheldrüse, mit Ausnahme der Appendektomie).

7. Das Subjekt hat Anzeichen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanten allergischen (außer unbehandelten, asymptomatischen, saisonalen Allergien zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments), hämatologischen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hepatischen, psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen. Ausnahmen von diesen Kriterien (z. B. stabile, leichte Gelenkerkrankung ohne Zusammenhang mit einer Kollagenose) können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor gemacht werden.

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8. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen, symptomatischen oder asymptomatischen Arrhythmien, synkopalen Episoden oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie).
9. Das Subjekt hat eine Familienanamnese mit plötzlichem Herztod, der nicht eindeutig auf einen akuten Myokardinfarkt zurückzuführen ist.
10. Das Subjekt hat eine Anfallserkrankung oder Vorgeschichte von Anfällen (schließt keine Fieberkrämpfe in der Kindheit ein) oder eine Vorgeschichte, die das Anfallsrisiko erhöht, wie z systemische Infektion oder Krankheit oder Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder idiopathische Anfälle in der Familienanamnese.
11. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte ein Magengeschwür oder eine signifikante gastrointestinale Blutung.
12. Das Subjekt hat eine von einem Arzt diagnostizierte Blutungsstörung (z. B. Faktormangel, Koagulopathie oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert) oder erhebliche Blutergüsse oder Blutungsprobleme bei Blutabnahmen.
13. Das Subjekt hat eine aktive oder behandelte Malignität, für die keine hinreichende Garantie für eine nachhaltige Heilung besteht, oder eine Malignität, die während der Studiendauer wahrscheinlich wieder auftritt (das Subjekt sollte mindestens 5 Jahre lang in vollständiger Remission sein).
14. Das Subjekt hat eine Neutropenie oder eine andere Blutdyskrasie, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft wurde.
15. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eines der folgenden verbotenen Medikamente verwendet: Antidiabetika; Antikoagulanzien; Antikonvulsiva; Substrate des Brustkrebs-Resistenzprotein-Transporters einschließlich Methotrexat, Mitoxantron, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Rosuvastatin, Sulfasalazin und Topotecan; Substrate von CYP2C8 einschließlich Repaglinid, Paclitaxel, Montelukast, Pioglitazon, Rosiglitazon; und Substrate von CYP2C19, einschließlich S-Mephenytoin, Clobazam, Diazepam, Rabeprazol, Voriconazol, Lansoprazol und Omeprazol. Medikamente, die hier nicht aufgeführt sind und von denen bekannt ist (oder angenommen wird), dass sie CYP3A4-Substrate sind, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden, wenn die Verabreichung für den Probanden nur ein geringes oder kein Risiko darstellt.
16. Das Subjekt hat innerhalb des letzten Jahres vor dem Screening eine Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit.
17. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer Essstörung.
18. Das Subjekt hat eine aktuelle oder aktuelle (<30 Tage vor dem Screening) Vorgeschichte einer klinisch signifikanten bakteriellen, Pilz- oder mykobakteriellen Infektion.
19. Das Subjekt hat eine aktuelle klinisch signifikante Virusinfektion.
20. Das Subjekt hat eine bekannte klinisch signifikante chronische Virusinfektion (z. B. humanes T-Zell-lymphotropes Virus I oder II).
21. Der Proband hat innerhalb von 48 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der gesamten Studie Grapefruit oder Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen- oder Sevilla-Orangen-haltige Produkte (z. B. Marmelade) oder koffein- oder xanthinhaltige Produkte konsumiert.
22. Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verschreibungspflichtige (außer hormonelle Empfängnisverhütung) oder rezeptfreie Medikamente (einschließlich Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmittel) verwendet.
23. - Das Subjekt zeigt eine langfristige Anwendung (≥ 14 aufeinanderfolgende Tage) von Glukokortikoiden, einschließlich oralem oder parenteralem Prednison oder Äquivalent (> 20 mg Gesamtdosis pro Tag) oder hochdosierten inhalativen Steroiden (> 800 mcg/Tag Beclomethasondipropionat oder Äquivalent) innerhalb der vor 1 Monat (niedrig dosierte [≤800 mcg/Tag Beclomethasondipropionat oder Äquivalent] inhalative und topische Steroide sind erlaubt).
24. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments > 450 ml Blut oder Blutbestandteile gespendet. Der Prüfarzt sollte Probanden, die an dieser Studie teilnehmen, anweisen, für 4 Wochen nach Abschluss der Studie kein Blut oder Blutbestandteile zu spenden.
25. Der Proband ist Raucher oder hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Nikotin oder nikotinhaltige Produkte (z. B. Zigaretten, elektronische Dampfzigaretten, Zigarren, Kautabak, Schnupftabak, Nikotinpflaster oder Nikotinkaugummi) verwendet.
26. Der Proband hat innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Granatapfel oder Granatapfelsaft, Pampelmusenfrüchte oder Pampelmusensaft oder Alkohol konsumiert.
27. Der Proband berichtet über die Teilnahme an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
28. Das Subjekt hat eine bekannte Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder Antikörper des humanen Immunschwächevirus Typ 1 oder 2 beim Screening.
29. Das Subjekt hat ein positives Testergebnis für Amphetamine (einschließlich Methamphetamine und Ecstasy/Methylendioxymethamphetamin), Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide (einschließlich Tetrahydrocannabinol), Kokainmetaboliten, Opiate (einschließlich Heroin, Codein und Oxycodon) oder Alkohol beim Screening oder Check-in.

30. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eines der folgenden Labortestergebnisse:

    • Geschätzte Serum-Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) < 90 ml/min
    • Kreatinin bei Männern > 1,7 mg/dL und bei Frauen > 1,4 mg/dL (1,3-facher oberer zentraler Laborreferenzbereich)
    • Hämoglobin ≤10 % des unteren Zentrallabor-Referenzbereichs
    • Leukozytenzahl außerhalb des Referenzbereichs des Zentrallabors
    • Absolute Neutrophilenzahl < 1000 Zellen/mm3
    • Blutplättchen nicht innerhalb von ±10 % des Referenzbereichs des Zentrallabors
    • Alanin-Aminotransferase > 1,5-fach über dem oberen Zentrallabor-Referenzbereich
    • Aspartat-Aminotransferase > 1,5-fach über dem oberen Zentrallabor-Referenzbereich
    • Alkalische Phosphatase >20 % über dem oberen Zentrallabor-Referenzbereich
    • Hämoglobin A1c ≥7,0 %
    • Cholesterin ≥300 mg/dl und Lipoprotein niedriger Dichte ≥190 mg/dl.
31. Das Subjekt hat einen Blutdruck, der vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wird. Der Blutdruck kann zweimal in 5-Minuten-Intervallen im Sitzen erneut gemessen werden.
32. Das Subjekt hat beim Screening eine Ruheherzfrequenz von <40 Schlägen pro Minute oder >100 Schlägen pro Minute.
33. Das Subjekt hat beim Screening ein abnormales EKG, das vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft wird.
34. Das männliche Subjekt hat beim Screening oder am Tag -1 ein QTcF >450 ms oder das weibliche Subjekt hat ein QTcF >470 ms.
35. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband für den Einstieg in die Studie nicht geeignet.