Segurança, tolerabilidade e farmacocinética de TPOXX em adultos com peso superior a 120 KG

Critério de inclusão:

1. Sujeito é homem ou mulher entre 18 e 50 anos de idade, inclusive.
2. O indivíduo tem um peso corporal > 120 kg na triagem, no check-in no Dia -1 e antes da dosagem no Dia 1.

3. As mulheres com potencial para engravidar têm um teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana β negativo (soro) na consulta de triagem e um teste de gravidez sérico confirmatório negativo no Dia -1 antes do recebimento do medicamento do estudo e atendem a 1 dos seguintes critérios:

   1. O sujeito ou seu parceiro foi submetido a esterilização cirúrgica
   2. O indivíduo está na pós-menopausa, definido como 12 meses consecutivos sem menstruação sem uma causa médica alternativa e tem um nível documentado de hormônio folículo-estimulante no plasma > 40 UI/mL
   3. O sujeito concorda em ser abstinente (ou seja, heterossexualmente inativo ou mulheres em uma ordem religiosa)
   4. O sujeito concorda em usar consistentemente 1 dos seguintes métodos de contracepção desde o início da triagem (que eles usaram consistentemente por pelo menos 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo:

   eu. Preservativos, masculinos ou femininos, com espermicida OBSERVAÇÃO: Para indivíduos do sexo masculino, os preservativos devem ser usados ​​por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   ii. Diafragma ou capuz cervical com espermicida

   iii. Dispositivo intrauterino com espermicida

   4. Contraceptivos orais ou outros métodos hormonais OBSERVAÇÃO: A participante deve concordar em usar um método contraceptivo não hormonal adicional em conjunto com contraceptivos orais.

   v. Parceiro sexual do sexo masculino que foi submetido a vasectomia pelo menos 3 meses antes da triagem

4. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma desde a primeira dose do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
5. O sujeito é considerado pelo investigador como tendo boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico (sem hospitalizações por condições médicas crônicas nos 2 anos anteriores), resultados de laboratório clínico, medições de sinais vitais, resultados de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações e exame físico achados do exame na triagem.
6. O sujeito concorda em cumprir todos os requisitos do protocolo.
7. O sujeito é capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
8. O sujeito concorda em cumprir os requisitos dietéticos.
9. Sujeito não pretende perder

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. O sujeito é uma mulher grávida ou amamentando ou planejando engravidar dentro de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

2. O sujeito tem um histórico de quaisquer condições clinicamente significativas, incluindo:

   • Asma tratada com esteroides sistêmicos orais nos últimos 6 meses
   • Diabetes mellitus (tipo 1 ou 2), com exceção do diabetes gestacional
   • Tireoidectomia ou doença da tireoide que exigiu medicação nos últimos 12 meses
   • Episódios graves de angioedema nos últimos 3 anos ou com necessidade de medicação nos últimos 2 anos
   • Traumatismo craniano resultando em um diagnóstico de lesão cerebral traumática diferente de concussão
   • Episódios frequentes de dor de cabeça.
3. O sujeito recebeu tratamento em outro estudo clínico de um medicamento experimental (ou dispositivo médico) dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
4. O sujeito foi previamente inscrito em qualquer estudo clínico envolvendo TPOXX (tecovirimat).
5. O sujeito tem um histórico de alergias relevantes a medicamentos e/ou alimentos (ou seja, alergia ao tecovirimat ou excipientes, ou qualquer alergia alimentar significativa que possa impedir uma dieta padrão no local do estudo).
6. O indivíduo tem qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia anterior no trato gastrointestinal, incluindo remoção de partes do estômago, intestino, fígado, vesícula biliar ou pâncreas, com exceção da apendicectomia).

7. O sujeito tem evidência ou histórico de alergia clinicamente significativa (exceto para alergias sazonais não tratadas, assintomáticas no momento da primeira dose do medicamento do estudo), hematológica, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica ou neurológica. Exceções a esses critérios (por exemplo, doença articular leve e estável não associada à doença vascular do colágeno) podem ser feitas após discussões com o monitor médico.

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8. O indivíduo tem histórico de doença cardíaca, arritmias sintomáticas ou assintomáticas, episódios de síncope ou fatores de risco para torsades de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia).
9. O sujeito tem um histórico familiar de morte súbita cardíaca, não claramente devido a infarto agudo do miocárdio.
10. O sujeito tem um distúrbio convulsivo ou histórico de convulsões (não inclui convulsões febris na infância) ou um histórico que aumenta os riscos de convulsão, como traumatismo craniano significativo que causou perda de consciência ou outras alterações nas funções diárias do sujeito, concussão, acidente vascular cerebral, sistema nervoso central infecção ou doença sistêmica, ou abuso de álcool ou drogas ou história familiar de convulsões idiopáticas.
11. O sujeito tem um histórico de úlcera péptica ou sangramento gastrointestinal significativo.
12. O indivíduo tem um distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (por exemplo, deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais) ou hematomas significativos ou dificuldades de sangramento com coletas de sangue.
13. O sujeito tem uma malignidade ativa ou malignidade tratada para a qual não há garantia razoável de cura sustentada ou malignidade com probabilidade de recorrer durante o período do estudo (o sujeito deve estar em remissão completa por pelo menos 5 anos).
14. O sujeito tem neutropenia ou outra discrasia sanguínea determinada como clinicamente significativa pelo investigador.
15. O sujeito usou qualquer um dos seguintes medicamentos proibidos dentro de 7 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo: medicamento antidiabético; anticoagulantes; anticonvulsivantes; substratos do transportador de proteína de resistência ao câncer de mama, incluindo metotrexato, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatina, sulfassalazina e topotecan; substratos de CYP2C8 incluindo repaglinida, paclitaxel, montelucaste, pioglitazona, rosiglitazona; e substratos de CYP2C19 incluindo S-mefenitoína, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol e omeprazol. Os medicamentos não listados aqui que são conhecidos (ou considerados) como substratos do CYP3A4 podem ser permitidos a critério do investigador, após consulta com o monitor médico, se a administração representar pouco ou nenhum risco para o indivíduo.
16. O sujeito tem um histórico de abuso ou dependência de drogas ou álcool no último ano antes da triagem.
17. O sujeito tem um histórico de transtorno alimentar.
18. O sujeito tem um histórico atual ou recente (<30 dias antes da triagem) de infecção bacteriana, fúngica ou micobacteriana clinicamente significativa.
19. O sujeito tem uma infecção viral clinicamente significativa atual.
20. O sujeito tem uma infecção viral crônica clinicamente significativa conhecida (por exemplo, vírus linfotrópico de células T humanas I ou II).
21. O sujeito consumiu toranja ou suco de toranja, laranja de Sevilha ou produtos contendo laranja de Sevilha (por exemplo, marmelada) ou produtos contendo cafeína ou xantina dentro de 48 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo.
22. O sujeito usou qualquer prescrição (excluindo controle de natalidade hormonal) ou medicamento de venda livre (incluindo suplementos fitoterápicos ou nutricionais) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
23. O sujeito demonstra uso prolongado (≥14 dias consecutivos) de glicocorticoides, incluindo prednisona oral ou parenteral ou equivalente (dose total > 20 mg por dia) ou esteroides inalatórios de alta dose (> 800 mcg/dia de dipropionato de beclometasona ou equivalente) dentro do 1 mês anterior (dose baixa [≤800 mcg/dia de dipropionato de beclometasona ou equivalente] inalado e esteróides tópicos são permitidos).
24. O sujeito doou >450 mL de sangue ou componentes sanguíneos dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. O investigador deve instruir os indivíduos que participam deste estudo a não doar sangue ou componentes sanguíneos por 4 semanas após a conclusão do estudo.
25. O sujeito é um fumante ou usou nicotina ou produtos contendo nicotina (por exemplo, cigarros, cigarros eletrônicos a vapor, charutos, tabaco de mascar, rapé, adesivos de nicotina ou goma de nicotina) dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
26. O sujeito consumiu romã ou suco de romã, pomelo ou suco de pomelo ou álcool dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
27. O sujeito relata participação em atividades extenuantes ou esportes de contato dentro de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
28. O indivíduo tem infecção conhecida por hepatite B ou C ou teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo do vírus da hepatite C ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 ou 2 na triagem.
29. O indivíduo tem um resultado de teste positivo para anfetaminas (incluindo metanfetaminas e ecstasy/metilenodioximetanfetamina), barbitúricos, benzodiazepínicos, canabinóides (incluindo tetrahidrocanabinol), metabólitos de cocaína, opiáceos (incluindo heroína, codeína e oxicodona) ou álcool na triagem ou check-in.

30. O sujeito tem qualquer um dos seguintes resultados de testes laboratoriais dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

    • Depuração de creatinina sérica estimada (Cockcroft-Gault) <90 mL/min
    • Creatinina em homens >1,7 mg/dL e em mulheres >1,4 mg/dL (1,3 vezes a faixa de referência superior do laboratório central)
    • Hemoglobina ≤10% do intervalo de referência do laboratório central inferior
    • Contagem de glóbulos brancos fora do intervalo de referência do laboratório central
    • Contagem absoluta de neutrófilos <1000 células/mm3
    • Plaquetas fora de ±10% do intervalo de referência do laboratório central
    • Alanina aminotransferase >1,5 vezes acima da faixa de referência superior do laboratório central
    • Aspartato aminotransferase >1,5 vezes acima da faixa de referência superior do laboratório central
    • Fosfatase alcalina >20% acima da faixa de referência superior do laboratório central
    • Hemoglobina A1c ≥7,0%
    • Colesterol ≥300 mg/dL e lipoproteína de baixa densidade ≥190 mg/dL.
31. O sujeito tem uma pressão arterial considerada clinicamente significativa pelo investigador. A pressão arterial pode ser testada novamente duas vezes na posição sentada em intervalos de 5 minutos.
32. O sujeito tem uma frequência cardíaca em repouso de <40 batimentos por minuto ou >100 batimentos por minuto na triagem.
33. O sujeito tem um ECG anormal na triagem que é determinado pelo investigador como clinicamente significativo.
34. Indivíduo do sexo masculino tem QTcF > 450 ms ou indivíduo do sexo feminino tem QTcF > 470 ms na triagem ou Dia -1.
35. Na opinião do investigador, o sujeito não é adequado para entrar no estudo.