Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di TPOXX negli adulti di peso superiore a 120 kg

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 50 anni inclusi.
2. Il soggetto ha un peso corporeo >120 kg allo screening, al check-in il Giorno -1 e prima della somministrazione il Giorno 1.

3. Donne in età fertile, hanno un test di gravidanza (siero) della gonadotropina corionica umana β negativo alla visita di screening e un test di gravidanza su siero negativo di conferma il giorno -1 prima del ricevimento del farmaco in studio e soddisfano 1 dei seguenti criteri:

   1. Il soggetto o il suo partner è stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica
   2. Il soggetto è in postmenopausa, definito come 12 mesi consecutivi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa e ha un livello plasmatico documentato di ormone follicolo-stimolante >40 UI/mL
   3. Il soggetto accetta di essere astinente (cioè, eterosessuale inattivo o donne in un ordine religioso)
   4. Il soggetto accetta di utilizzare costantemente 1 dei seguenti metodi di contraccezione dall'inizio dello screening (che ha utilizzato costantemente per almeno 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio) fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio:

   io. Preservativi, maschili o femminili, con uno spermicida NOTA: per i soggetti di sesso maschile, i preservativi devono essere utilizzati per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

   ii. Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida

   iii. Dispositivo intrauterino con spermicida

   iv. Contraccettivi orali o altri metodi ormonali NOTA: il soggetto deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale aggiuntivo insieme ai contraccettivi orali.

   v. Partner sessuale maschile sottoposto a vasectomia almeno 3 mesi prima dello screening

4. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma dalla prima dose del farmaco in studio fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
5. Il soggetto è considerato dallo sperimentatore in buona salute generale come determinato dall'anamnesi (nessun ricovero per condizioni mediche croniche nei 2 anni precedenti), risultati di laboratorio clinico, misurazioni dei segni vitali, risultati dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) e risultati dell'esame allo screening.
6. Il soggetto accetta di rispettare tutti i requisiti del protocollo.
7. Il soggetto è in grado di fornire il consenso informato scritto.
8. Il soggetto accetta di rispettare i requisiti dietetici.
9. Il soggetto non intende perdere

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Il soggetto è una donna incinta o in allattamento o che sta pianificando una gravidanza entro 3 mesi dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

2. Il soggetto ha una storia di qualsiasi condizione clinicamente significativa, tra cui:

   • Asma trattato con steroidi sistemici orali negli ultimi 6 mesi
   • Diabete mellito (tipo 1 o 2), ad eccezione del diabete gestazionale
   • Tiroidectomia o malattia della tiroide che ha richiesto farmaci negli ultimi 12 mesi
   • Episodi gravi di angioedema nei 3 anni precedenti o che hanno richiesto farmaci nei 2 anni precedenti
   • Trauma cranico con conseguente diagnosi di lesione cerebrale traumatica diversa dalla commozione cerebrale
   • Frequenti episodi di mal di testa.
3. Il soggetto ha ricevuto un trattamento in un altro studio clinico di un farmaco sperimentale (o dispositivo medico) entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
4. Il soggetto è stato precedentemente arruolato in qualsiasi studio clinico che coinvolge TPOXX (tecovirimat).
5. - Il soggetto ha una storia di allergie rilevanti a farmaci e/o alimenti (ad es. allergia a tecovirimat o eccipienti o qualsiasi allergia alimentare significativa che potrebbe precludere una dieta standard nel sito dello studio).
6. Il soggetto presenta qualsiasi condizione che possa influire sull'assorbimento del farmaco (p. es., precedente intervento chirurgico sul tratto gastrointestinale, inclusa la rimozione di parti dello stomaco, dell'intestino, del fegato, della cistifellea o del pancreas, ad eccezione dell'appendicectomia).

7. - Il soggetto ha evidenza o anamnesi di allergia clinicamente significativa (ad eccezione delle allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della prima dose del farmaco in studio), malattia ematologica, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica o neurologica. Eccezioni a questi criteri (p. es., malattia articolare stabile, lieve non associata a malattia vascolare del collagene) possono essere fatte dopo aver discusso con il monitor medico.

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8. - Il soggetto ha una storia di malattie cardiache, aritmie sintomatiche o asintomatiche, episodi sincopali o fattori di rischio per torsioni di punta (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia).
9. Il soggetto ha una storia familiare di morte cardiaca improvvisa, non chiaramente dovuta a infarto miocardico acuto.
10. Il soggetto ha un disturbo convulsivo o una storia di convulsioni (non include convulsioni febbrili infantili) o una storia passata che aumenta i rischi di convulsioni come un trauma cranico significativo che ha causato perdita di coscienza o altri cambiamenti nella funzione quotidiana del soggetto, commozione cerebrale, ictus, infezione o malattia del sistema, o abuso di alcol o droghe o storia familiare di convulsioni idiopatiche.
11. Il soggetto ha una storia di ulcera peptica o significativa emorragia gastrointestinale.
12. Il soggetto ha un disturbo della coagulazione diagnosticato da un medico (p. es., carenza di fattori, coagulopatia o disturbo piastrinico che richiede precauzioni speciali) o significative difficoltà di ecchimosi o sanguinamento con i prelievi di sangue.
13. - Il soggetto ha un tumore maligno attivo o un tumore maligno trattato per il quale non vi è ragionevole certezza di una cura prolungata o un tumore maligno che potrebbe ripresentarsi durante il periodo dello studio (il soggetto deve essere in remissione completa da almeno 5 anni).
14. - Il soggetto presenta neutropenia o altra discrasia ematica ritenuta clinicamente significativa dallo sperimentatore.
15. Il soggetto ha utilizzato uno dei seguenti farmaci proibiti entro 7 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio: farmaci antidiabetici; anticoagulanti; anticonvulsivanti; substrati del trasportatore proteico di resistenza del cancro al seno inclusi metotrexato, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatina, sulfasalazina e topotecan; substrati del CYP2C8 inclusi repaglinide, paclitaxel, montelukast, pioglitazone, rosiglitazone; e substrati del CYP2C19 inclusi S-mefenitoina, clobazam, diazepam, rabeprazolo, voriconazolo, lansoprazolo e omeprazolo. I farmaci non elencati qui che sono noti (o ritenuti) essere substrati del CYP3A4 possono essere consentiti a discrezione dello sperimentatore, previa consultazione con il supervisore medico, se la somministrazione presenta un rischio minimo o nullo per il soggetto.
16. - Il soggetto ha una storia di abuso o dipendenza da droghe o alcol nell'ultimo anno prima dello screening.
17. Il soggetto ha una storia di disturbo alimentare.
18. - Il soggetto ha una storia attuale o recente (<30 giorni prima dello screening) di infezione batterica, fungina o micobatterica clinicamente significativa.
19. Il soggetto ha un'infezione virale clinicamente significativa in corso.
20. Il soggetto ha un'infezione virale cronica clinicamente significativa nota (ad esempio, virus linfotropico delle cellule T umane I o II).
21. Il soggetto ha consumato pompelmo o succo di pompelmo, arancia di Siviglia o prodotti contenenti arancia di Siviglia (ad es. marmellata) o prodotti contenenti caffeina o xantina nelle 48 ore precedenti la prima dose del farmaco in studio o durante lo studio.
22. - Il soggetto ha utilizzato qualsiasi prescrizione (escluso il controllo delle nascite ormonale) o farmaci da banco (inclusi integratori a base di erbe o nutrizionali) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
23. Il soggetto dimostra un uso a lungo termine (≥14 giorni consecutivi) di glucocorticoidi incluso prednisone orale o parenterale o equivalente (dose totale >20 mg al giorno) o steroidi per via inalatoria ad alte dosi (>800 mcg/giorno di beclometasone dipropionato o equivalente) entro il prima di 1 mese (basse dosi [≤800 mcg/giorno di beclometasone dipropionato o equivalente] sono consentiti per via inalatoria e steroidi topici).
24. - Il soggetto ha donato >450 ml di sangue o componenti del sangue entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore deve istruire i soggetti che partecipano a questo studio a non donare sangue o componenti del sangue per 4 settimane dopo il completamento dello studio.
25. Il soggetto è un fumatore o ha utilizzato nicotina o prodotti contenenti nicotina (ad es. sigarette, sigarette elettroniche a vapore, sigari, tabacco da masticare, tabacco da fiuto, cerotti alla nicotina o gomma alla nicotina) nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
26. - Il soggetto ha consumato melograno o succo di melograno, frutti di pomelo o succo di pomelo o alcol entro 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
27. Il soggetto segnala la partecipazione ad attività faticose o sport di contatto entro 24 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
28. Il soggetto ha un'infezione da epatite B o C nota o un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo del virus dell'epatite C o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 o 2 allo screening.
29. Il soggetto ha un risultato positivo al test per anfetamine (incluse metanfetamine ed ecstasy/metilendiossimetamfetamina), barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi (incluso il tetraidrocannabinolo), metaboliti della cocaina, oppiacei (inclusi eroina, codeina e ossicodone) o alcol allo screening o al check-in.

30. Il soggetto presenta uno dei seguenti risultati dei test di laboratorio entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

    • Clearance stimata della creatinina sierica (Cockcroft-Gault) <90 mL/min
    • Creatinina nei maschi >1,7 mg/dL e nelle femmine >1,4 mg/dL (1,3 volte l'intervallo di riferimento del laboratorio centrale superiore)
    • Emoglobina ≤10% dell'intervallo di riferimento inferiore del laboratorio centrale
    • Conta dei globuli bianchi non compresa nell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale
    • Conta assoluta dei neutrofili <1000 cellule/mm3
    • Piastrine non entro ±10% dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale
    • Alanina aminotransferasi >1,5 volte al di sopra dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale superiore
    • Aspartato aminotransferasi >1,5 volte al di sopra dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale superiore
    • Fosfatasi alcalina >20% al di sopra dell'intervallo di riferimento del laboratorio centrale superiore
    • Emoglobina A1c ≥7,0%
    • Colesterolo ≥300 mg/dL e lipoproteine ​​a bassa densità ≥190 mg/dL.
31. - Il soggetto ha una pressione sanguigna considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore. La pressione arteriosa può essere nuovamente testata due volte in posizione seduta a intervalli di 5 minuti.
32. Il soggetto ha una frequenza cardiaca a riposo <40 battiti al minuto o >100 battiti al minuto allo screening.
33. Il soggetto ha un ECG anormale allo screening che è determinato dallo sperimentatore come clinicamente significativo.
34. Il soggetto di sesso maschile ha un QTcF >450 ms o il soggetto di sesso femminile ha un QTcF >470 ms allo screening o al giorno -1.
35. Secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto non è idoneo per l'ingresso nello studio.