Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de TPOXX en adultos que pesan más de 120 kg

Criterios de inclusión:

1. El sujeto es hombre o mujer entre 18 y 50 años de edad, inclusive.
2. El sujeto tiene un peso corporal >120 kg en la selección, en el registro el día -1 y antes de la dosificación el día 1.

3. Las mujeres en edad fértil, tienen una prueba de embarazo (suero) de gonadotropina coriónica humana β negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en suero confirmatoria negativa el Día -1 antes de recibir el fármaco del estudio, y cumplen 1 de los siguientes criterios:

   1. El sujeto o su pareja se ha sometido a esterilización quirúrgica.
   2. El sujeto es posmenopáusico, definido como 12 meses consecutivos sin menstruación sin una causa médica alternativa y tiene un nivel documentado de hormona estimulante del folículo en plasma > 40 UI/mL
   3. El sujeto acepta ser abstinente (es decir, heterosexualmente inactivo o mujer en una orden religiosa)
   4. El sujeto acepta usar de manera constante 1 de los siguientes métodos anticonceptivos desde el comienzo de la selección (que había estado usando de manera constante durante al menos 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio:

   i. Condones, masculinos o femeninos, con espermicida NOTA: Para los sujetos masculinos, los condones deben usarse durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

   ii. Diafragma o capuchón cervical con espermicida

   iii. Dispositivo intrauterino con espermicida

   IV. Anticonceptivos orales u otros métodos hormonales NOTA: El sujeto debe aceptar usar un método anticonceptivo no hormonal adicional junto con los anticonceptivos orales.

   v. Pareja sexual masculina que se había sometido a una vasectomía al menos 3 meses antes de la selección

4. Los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
5. El investigador considera que el sujeto goza de buena salud general según lo determinado por el historial médico (sin hospitalizaciones por afecciones médicas crónicas en los 2 años anteriores), resultados de laboratorio clínico, mediciones de signos vitales, resultados de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones y examen físico. hallazgos del examen en la selección.
6. El sujeto acepta cumplir con todos los requisitos del protocolo.
7. El sujeto es capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
8. El sujeto acepta cumplir con los requisitos dietéticos.
9. El sujeto no tiene la intención de perder

Criterio de exclusión:

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. El sujeto es una mujer que está embarazada o amamantando o planea quedar embarazada dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

2. El sujeto tiene antecedentes de cualquier afección clínicamente significativa, que incluye:

   • Asma tratada con esteroides sistémicos orales en los últimos 6 meses
   • Diabetes mellitus (tipo 1 o 2), a excepción de la diabetes gestacional
   • Tiroidectomía o enfermedad tiroidea que requirió medicación en los últimos 12 meses
   • Episodios de angioedema grave en los 3 años anteriores o que requirieron medicación en los 2 años anteriores
   • Traumatismo craneoencefálico que resulte en un diagnóstico de lesión cerebral traumática distinta de la conmoción cerebral
   • Episodios frecuentes de dolor de cabeza.
3. El sujeto ha recibido tratamiento en otro estudio clínico de un fármaco en investigación (o dispositivo médico) dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. El sujeto se ha inscrito previamente en cualquier estudio clínico que involucre TPOXX (tecovirimat).
5. El sujeto tiene antecedentes de alergias a medicamentos y/o alimentos relevantes (es decir, alergia al tecovirimat o excipientes, o cualquier alergia alimentaria significativa que podría impedir una dieta estándar en el sitio de estudio).
6. El sujeto tiene cualquier condición que posiblemente afecte la absorción del fármaco (p. ej., cirugía previa en el tracto gastrointestinal, incluida la extirpación de partes del estómago, intestino, hígado, vesícula biliar o páncreas, con la excepción de apendicectomía).

7. El sujeto tiene evidencia o antecedentes de enfermedad alérgica clínicamente significativa (excepto alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la primera dosis del fármaco del estudio), enfermedad hematológica, endocrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica o neurológica. Se pueden hacer excepciones a estos criterios (p. ej., enfermedad articular leve y estable no asociada con enfermedad vascular del colágeno) después de discutirlo con el monitor médico.

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8. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad cardíaca, arritmias sintomáticas o asintomáticas, episodios de síncope o factores de riesgo de torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia).
9. El sujeto tiene antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca, no claramente debida a un infarto agudo de miocardio.
10. El sujeto tiene un trastorno convulsivo o antecedentes de convulsiones (no incluye convulsiones febriles infantiles) o antecedentes que aumentan los riesgos de convulsiones, como una lesión importante en la cabeza que provocó la pérdida del conocimiento u otros cambios en la función diaria del sujeto, conmoción cerebral, accidente cerebrovascular, trastorno del sistema nervioso central. infección o enfermedad del sistema, o abuso de alcohol o drogas o antecedentes familiares de convulsiones idiopáticas.
11. El sujeto tiene antecedentes de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal importante.
12. El sujeto tiene un trastorno hemorrágico diagnosticado por un médico (p. ej., deficiencia de factor, coagulopatía o trastorno plaquetario que requiere precauciones especiales) o hematomas significativos o dificultades hemorrágicas con las extracciones de sangre.
13. El sujeto tiene una neoplasia maligna activa, o una neoplasia maligna tratada para la cual no existe una garantía razonable de curación sostenida, o una neoplasia maligna que probablemente recurra durante el período del estudio (el sujeto debe estar en remisión completa durante al menos 5 años).
14. El sujeto tiene neutropenia u otra discrasia sanguínea que el investigador determinó que son clínicamente significativas.
15. El sujeto ha usado cualquiera de los siguientes medicamentos prohibidos dentro de los 7 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio: medicación antidiabética; anticoagulantes; anticonvulsivos; sustratos de la proteína transportadora de resistencia al cáncer de mama, incluidos metotrexato, mitoxantrona, imatinib, irinotecán, lapatinib, rosuvastatina, sulfasalazina y topotecán; sustratos de CYP2C8 que incluyen repaglinida, paclitaxel, montelukast, pioglitazona, rosiglitazona; y sustratos de CYP2C19 que incluyen S-mefenitoína, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol y omeprazol. Los medicamentos no enumerados aquí que se sabe (o se piensa) que son sustratos de CYP3A4 pueden permitirse a discreción del investigador, después de consultar con el monitor médico, si la administración representa poco o ningún riesgo para el sujeto.
16. El sujeto tiene antecedentes de abuso o dependencia de drogas o alcohol en el último año antes de la selección.
17. El sujeto tiene antecedentes de un trastorno alimentario.
18. El sujeto tiene un historial actual o reciente (<30 días antes de la selección) de infección bacteriana, fúngica o micobacteriana clínicamente significativa.
19. El sujeto tiene una infección viral clínicamente significativa actual.
20. El sujeto tiene una infección viral crónica clínicamente significativa conocida (p. ej., virus linfotrópico de células T humanas I o II).
21. El sujeto ha consumido toronja o jugo de toronja, naranja amarga o productos que contienen naranja amarga (p. ej., mermelada) o productos que contienen cafeína o xantina dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o durante todo el estudio.
22. El sujeto ha usado cualquier medicamento recetado (excluyendo el control de la natalidad hormonal) o de venta libre (incluidos los suplementos herbales o nutricionales) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
23. El sujeto demuestra un uso a largo plazo (≥14 días consecutivos) de glucocorticoides, incluida la prednisona oral o parenteral o equivalente (>20 mg de dosis total por día) o esteroides inhalados en dosis altas (>800 mcg/día de dipropionato de beclometasona o equivalente) dentro del 1 mes anterior (se permiten dosis bajas [≤800 mcg/día de dipropionato de beclometasona o equivalente] inhalados y esteroides tópicos).
24. El sujeto ha donado >450 ml de sangre o componentes sanguíneos dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El investigador debe indicar a los sujetos que participen en este estudio que no donen sangre ni componentes sanguíneos durante las 4 semanas posteriores a la finalización del estudio.
25. El sujeto es fumador o ha consumido nicotina o productos que contienen nicotina (p. ej., cigarrillos, cigarrillos de vapor electrónicos, puros, tabaco de mascar, rapé, parches de nicotina o chicle de nicotina) en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
26. El sujeto ha consumido granada o jugo de granada, frutas de pomelo o jugo de pomelo, o alcohol dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
27. El sujeto informa haber participado en actividades extenuantes o deportes de contacto dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
28. El sujeto tiene una infección por hepatitis B o C conocida o prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2 en la selección.
29. El sujeto tiene un resultado positivo en la prueba de anfetaminas (incluidas las metanfetaminas y el éxtasis/metilendioximetanfetamina), barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides (incluido el tetrahidrocannabinol), metabolitos de la cocaína, opiáceos (incluidas la heroína, la codeína y la oxicodona) o el alcohol en la selección o el registro.

30. El sujeto tiene cualquiera de los siguientes resultados de pruebas de laboratorio dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

    • Aclaramiento de creatinina sérica estimado (Cockcroft-Gault) <90 ml/min
    • Creatinina en hombres >1,7 mg/dL y en mujeres >1,4 mg/dL (1,3 veces el rango superior de referencia del laboratorio central)
    • Hemoglobina ≤10 % del rango de referencia inferior del laboratorio central
    • Recuento de glóbulos blancos fuera del rango de referencia del laboratorio central
    • Recuento absoluto de neutrófilos <1000 células/mm3
    • Plaquetas no dentro de ±10% del rango de referencia del laboratorio central
    • Alanina aminotransferasa >1,5 veces por encima del rango de referencia superior del laboratorio central
    • Aspartato aminotransferasa > 1,5 veces por encima del rango superior de referencia del laboratorio central
    • Fosfatasa alcalina >20 % por encima del rango de referencia superior del laboratorio central
    • Hemoglobina A1c ≥7,0%
    • Colesterol ≥300 mg/dL y lipoproteínas de baja densidad ≥190 mg/dL.
31. El sujeto tiene una presión arterial considerada clínicamente significativa por el investigador. La presión arterial se puede volver a medir dos veces en la posición sentada a intervalos de 5 minutos.
32. El sujeto tiene una frecuencia cardíaca en reposo de <40 latidos por minuto o >100 latidos por minuto en la selección.
33. El sujeto tiene un ECG anormal en la selección que el investigador determina que es clínicamente significativo.
34. El sujeto masculino tiene un QTcF >450 ms o el sujeto femenino tiene un QTcF >470 ms en la selección o el Día -1.
35. En opinión del investigador, el sujeto no es apto para participar en el estudio.