Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka TPOXX u osób dorosłych o masie ciała powyżej 120 kg

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik to mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 50 lat włącznie.
2. Pacjent ma masę ciała >120 kg podczas badania przesiewowego, przy odprawie w dniu -1 i przed dawkowaniem w dniu 1.

3. Kobiety w wieku rozrodczym mają ujemny wynik testu ciążowego z ludzką gonadotropiną kosmówkową (surowica) podczas wizyty przesiewowej i potwierdzający ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w dniu -1 przed otrzymaniem badanego leku i spełniają 1 z następujących kryteriów:

   1. Podmiot lub jego partner został poddany sterylizacji chirurgicznej
   2. Pacjentka jest po menopauzie, zdefiniowana jako 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej i ma udokumentowany poziom hormonu folikulotropowego w osoczu >40 IU/ml
   3. Podmiot zgadza się na abstynencję (tj. nieaktywność heteroseksualną lub kobiety w zakonie)
   4. Uczestnik zgadza się na konsekwentne stosowanie 1 z następujących metod antykoncepcji od początku badań przesiewowych (które konsekwentnie stosował przez co najmniej 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku) do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku:

   I. Prezerwatywy, męskie lub żeńskie, ze środkiem plemnikobójczym UWAGA: W przypadku mężczyzn prezerwatywy należy stosować przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   II. Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym

   iii. Wkładka wewnątrzmaciczna ze środkiem plemnikobójczym

   iv. Doustne środki antykoncepcyjne lub inne metody hormonalne UWAGA: Pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie dodatkowej niehormonalnej metody antykoncepcji w połączeniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

   v. Partner seksualny, który przeszedł wazektomię co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym

4. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia od pierwszej dawki badanego leku do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
5. Badacz uważa, że ​​osoba badana jest w dobrym ogólnym stanie zdrowia na podstawie wywiadu medycznego (brak hospitalizacji z powodu chorób przewlekłych w ciągu ostatnich 2 lat), wyników badań laboratoryjnych, pomiarów parametrów życiowych, wyników elektrokardiogramu (EKG) z 12 odprowadzeń oraz wyników badań fizycznych wyniki badania podczas przesiewu.
6. Podmiot zgadza się przestrzegać wszystkich wymagań protokołu.
7. Podmiot jest w stanie udzielić pisemnej świadomej zgody.
8. Podmiot zgadza się przestrzegać wymagań dietetycznych.
9. Podmiot nie zamierza przegrać

Kryteria wyłączenia:

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczone z badania:

1. Pacjentem jest kobieta, która jest w ciąży, karmi piersią lub planuje zajść w ciążę w ciągu 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

2. Podmiot ma historię jakichkolwiek istotnych klinicznie stanów, w tym:

   • Astma leczona doustnymi steroidami ogólnoustrojowymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   • Cukrzyca (typ 1 lub 2), z wyjątkiem cukrzycy ciążowej
   • Wycięcie tarczycy lub choroba tarczycy, która wymagała leczenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy
   • Poważne epizody obrzęku naczynioruchowego w ciągu ostatnich 3 lat lub wymagające leczenia w ciągu ostatnich 2 lat
   • Uraz głowy skutkujący rozpoznaniem urazowego uszkodzenia mózgu innego niż wstrząśnienie mózgu
   • Częste epizody bólu głowy.
3. Uczestnik otrzymał leczenie w innym badaniu klinicznym badanego leku (lub wyrobu medycznego) w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Uczestnik był wcześniej włączony do dowolnego badania klinicznego obejmującego TPOXX (tecovirimat).
5. Pacjent ma historię odpowiednich alergii na leki i/lub pokarmy (tj. alergii na tecovirimat lub substancje pomocnicze, lub jakiejkolwiek istotnej alergii pokarmowej, która mogłaby wykluczać standardową dietę w ośrodku badawczym).
6. Podmiot cierpi na jakikolwiek stan, który może mieć wpływ na wchłanianie leku (np. wcześniejsza operacja przewodu pokarmowego, w tym usunięcie części żołądka, jelit, wątroby, pęcherzyka żółciowego lub trzustki, z wyjątkiem wycięcia wyrostka robaczkowego).

7. Pacjent ma dowody lub historię klinicznie istotnych alergii (z wyjątkiem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii w czasie podania pierwszej dawki badanego leku), chorób hematologicznych, endokrynologicznych, płucnych, żołądkowo-jelitowych, sercowo-naczyniowych, wątrobowych, psychiatrycznych lub neurologicznych. Wyjątki od tych kryteriów (np. stabilna, łagodna choroba stawów niezwiązana z chorobą naczyń kolagenowych) mogą być wprowadzone po omówieniu z monitorem medycznym.

   Strona 10

8. Osobnik ma historię chorób serca, objawowych lub bezobjawowych arytmii, epizodów omdleń lub czynników ryzyka torsades de pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia).
9. Tester ma rodzinną historię nagłej śmierci sercowej, niekoniecznie z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego.
10. Podmiot ma zaburzenie napadowe lub napady padaczkowe w przeszłości (nie obejmuje napadów gorączkowych w dzieciństwie) lub przebytą historię zwiększającą ryzyko napadu, taką jak znaczny uraz głowy, który spowodował utratę przytomności lub inne zmiany w codziennym funkcjonowaniu podmiotu, wstrząśnienie mózgu, udar, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego infekcja lub choroba układu, nadużywanie alkoholu lub narkotyków lub napady idiopatyczne w wywiadzie rodzinnym.
11. Podmiot ma historię choroby wrzodowej lub znacznego krwawienia z przewodu pokarmowego.
12. Podmiot ma zaburzenie krwawienia zdiagnozowane przez lekarza (np. niedobór czynnika, koagulopatię lub zaburzenie płytek krwi wymagające specjalnych środków ostrożności) lub znaczne trudności z siniakami lub krwawieniem podczas pobierania krwi.
13. Uczestnik ma aktywny nowotwór złośliwy lub leczony nowotwór złośliwy, w przypadku którego nie ma wystarczającej pewności trwałego wyleczenia, lub nowotwór złośliwy, który prawdopodobnie nawróci w okresie badania (uczestnik powinien być w całkowitej remisji przez co najmniej 5 lat).
14. Pacjent ma neutropenię lub inną dyskrazję krwi, którą badacz określił jako istotną klinicznie.
15. Uczestnik stosował którykolwiek z następujących zabronionych leków w ciągu 7 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku: leki przeciwcukrzycowe; antykoagulanty; leki przeciwdrgawkowe; substraty transportera białka oporności na raka sutka, w tym metotreksat, mitoksantron, imatynib, irynotekan, lapatynib, rozuwastatyna, sulfasalazyna i topotekan; substraty CYP2C8, w tym repaglinid, paklitaksel, montelukast, pioglitazon, rozyglitazon; oraz substraty CYP2C19, w tym S-mefenytoina, klobazam, diazepam, rabeprazol, worykonazol, lanzoprazol i omeprazol. Leki niewymienione tutaj, o których wiadomo (lub przypuszcza się), że są substratami CYP3A4, mogą być dopuszczone według uznania badacza, po konsultacji z lekarzem monitorującym, jeśli podanie stwarza niewielkie lub żadne ryzyko dla pacjenta.
16. Podmiot ma historię nadużywania lub uzależnienia od narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatniego roku przed badaniem przesiewowym.
17. Podmiot ma historię zaburzeń odżywiania.
18. Pacjent ma obecną lub niedawną (<30 dni przed badaniem przesiewowym) historię klinicznie istotnej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub mykobakteryjnej.
19. Podmiot ma obecnie klinicznie istotną infekcję wirusową.
20. Osobnik ma znaną klinicznie istotną przewlekłą infekcję wirusową (np. ludzkim wirusem limfotropowym limfocytów T I lub II).
21. Uczestnik spożywał grejpfruta lub sok grejpfrutowy, pomarańczę sewilską lub produkty zawierające pomarańczę sewilską (np. marmoladę) lub produkty zawierające kofeinę lub ksantynę w ciągu 48 godzin przed pierwszą dawką badanego leku lub w trakcie badania.
22. Uczestnik stosował jakiekolwiek leki na receptę (z wyjątkiem hormonalnej kontroli urodzeń) lub dostępne bez recepty (w tym ziołowe lub odżywcze suplementy) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
23. Pacjent wykazuje długotrwałe stosowanie (≥14 kolejnych dni) glukokortykoidów, w tym doustnego lub pozajelitowego prednizonu lub jego odpowiednika (całkowita dawka >20 mg na dobę) lub dużych dawek steroidów wziewnych (>800 mcg/dobę dipropionianu beklometazonu lub odpowiednika) w okresie poprzedzających 1 miesiąc (dozwolone są małe dawki [≤800 µg/dobę dipropionianu beklometazonu lub odpowiednik] wziewne i miejscowe steroidy).
24. Pacjent oddał >450 ml krwi lub składników krwi w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Badacz powinien poinstruować osoby biorące udział w tym badaniu, aby nie oddawały krwi ani składników krwi przez 4 tygodnie po zakończeniu badania.
25. Pacjent jest palaczem lub stosował nikotynę lub produkty zawierające nikotynę (np. papierosy, papierosy elektroniczne, cygara, tytoń do żucia, tabakę, plastry nikotynowe lub gumę nikotynową) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
26. Pacjent spożył granat lub sok z granatów, owoce pomelo lub sok z pomelo lub alkohol w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką badanego leku.
27. Badany zgłasza udział w forsownej aktywności lub sportach kontaktowych w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką badanego leku.
28. Pacjent ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności typu 1 lub 2 podczas badania przesiewowego.
29. Osoba ma pozytywny wynik testu na obecność amfetamin (w tym metamfetamin i ecstasy/metylenodioksymetamfetaminy), barbituranów, benzodiazepin, kannabinoidów (w tym tetrahydrokannabinolu), metabolitów kokainy, opiatów (w tym heroiny, kodeiny i oksykodonu) lub alkoholu podczas kontroli przesiewowej lub odprawy.

30. Uczestnik ma którykolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    • Szacowany klirens kreatyniny w surowicy (Cockcroft-Gault) <90 ml/min
    • Kreatynina u mężczyzn >1,7 mg/dl i u kobiet >1,4 mg/dl (1,3-krotność górnego centralnego zakresu referencyjnego laboratorium)
    • Hemoglobina ≤10% dolnego zakresu referencyjnego laboratorium centralnego
    • Liczba białych krwinek poza zakresem referencyjnym laboratorium centralnego
    • Bezwzględna liczba neutrofili <1000 komórek/mm3
    • Płytki nie mieszczą się w granicach ±10% zakresu referencyjnego laboratorium centralnego
    • Aminotransferaza alaninowa >1,5 razy powyżej górnego centralnego zakresu referencyjnego laboratorium
    • Aminotransferaza asparaginianowa >1,5 razy powyżej górnego centralnego zakresu referencyjnego laboratorium
    • Fosfataza alkaliczna >20% powyżej górnego centralnego zakresu referencyjnego laboratorium
    • Hemoglobina A1c ≥7,0%
    • Cholesterol ≥300 mg/dl i lipoproteiny o małej gęstości ≥190 mg/dl.
31. Podmiot ma ciśnienie krwi uznane przez badacza za istotne klinicznie. Ciśnienie tętnicze można mierzyć dwukrotnie w pozycji siedzącej w odstępach 5-minutowych.
32. Tester ma tętno spoczynkowe <40 uderzeń na minutę lub >100 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego.
33. Tester ma nieprawidłowy zapis EKG podczas badania przesiewowego, który badacz określił jako istotny klinicznie.
34. Mężczyzna ma QTcF >450 ms lub kobieta ma QTcF >470 ms podczas badania przesiewowego lub dnia -1.
35. W opinii badacza podmiot nie nadaje się do włączenia do badania.