Bezpečnost, snášenlivost a PK TPOXX u dospělých vážících více než 120 kg

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektem je muž nebo žena ve věku 18 až 50 let včetně.
2. Subjekt má tělesnou hmotnost >120 kg při screeningu, při kontrole v den -1 a před podáním dávky v den 1.

3. Ženy ve fertilním věku mají negativní těhotenský test na β lidský choriový gonadotropin (sérum) při screeningové návštěvě a potvrzující negativní těhotenský test v séru v den -1 před podáním studovaného léku a splňují 1 z následujících kritérií:

   1. Subjekt nebo jeho partner podstoupil chirurgickou sterilizaci
   2. Subjekt je postmenopauzální, definovaný jako 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny a má zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu v plazmě >40 IU/ml
   3. Subjekt souhlasí s tím, že bude abstinent (tj. heterosexuálně neaktivní nebo ženy v náboženském řádu)
   4. Subjekt souhlasí s tím, že bude důsledně používat 1 z následujících metod antikoncepce od začátku screeningu (který trvale používal po dobu nejméně 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva) do 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva:

   i. Kondomy, mužské nebo ženské, se spermicidem POZNÁMKA: U mužů musí být kondomy používány po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

   ii. Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem

   iii. Nitroděložní tělísko se spermicidem

   iv. Perorální antikoncepce nebo jiné hormonální metody POZNÁMKA: Subjekt musí souhlasit s použitím další nehormonální metody antikoncepce ve spojení s perorální antikoncepcí.

   v. Mužský sexuální partner, který podstoupil vazektomii alespoň 3 měsíce před screeningem

4. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od první dávky studovaného léčiva do 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
5. Zkoušející má za to, že subjekt je v dobrém celkovém zdravotním stavu, jak bylo stanoveno na základě lékařské anamnézy (žádná hospitalizace pro chronické onemocnění v předchozích 2 letech), klinických laboratorních výsledků, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového elektrokardiogramu (EKG) a fyzického nálezy vyšetření při screeningu.
6. Subjekt souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.
7. Subjekt je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
8. Subjekt souhlasí s dodržováním dietních požadavků.
9. Subjekt nehodlá prohrát

Kritéria vyloučení:

Subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií budou ze studie vyloučeny:

1. Subjektem je žena, která je těhotná nebo kojí nebo plánuje otěhotnět do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

2. Subjekt má v anamnéze jakékoli klinicky významné stavy, včetně:

   • Astma léčené perorálními systémovými steroidy během posledních 6 měsíců
   • Diabetes mellitus (typ 1 nebo 2), s výjimkou gestačního diabetu
   • Tyreoidektomie nebo onemocnění štítné žlázy, které vyžadovalo léčbu během posledních 12 měsíců
   • Závažné epizody angioedému během předchozích 3 let nebo vyžadující léčbu v předchozích 2 letech
   • Trauma hlavy vedoucí k diagnóze traumatického poranění mozku jiného než otřes mozku
   • Časté epizody bolesti hlavy.
3. Subjekt byl léčen v jiné klinické studii zkoumaného léčiva (nebo zdravotnického prostředku) během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva.
4. Subjekt byl dříve zařazen do jakékoli klinické studie zahrnující TPOXX (tecovirimat).
5. Subjekt má v anamnéze relevantní lékové a/nebo potravinové alergie (tj. alergie na tecovirimat nebo pomocné látky nebo jakoukoli významnou potravinovou alergii, která by mohla bránit standardní dietě v místě studie).
6. Subjekt má jakýkoli stav, který může mít vliv na absorpci léčiva (např. předchozí chirurgický zákrok na gastrointestinálním traktu, včetně odstranění částí žaludku, střev, jater, žlučníku nebo slinivky, s výjimkou apendektomie).

7. Subjekt má důkaz nebo anamnézu klinicky významného alergického (kromě neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době první dávky studovaného léku), hematologického, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického nebo neurologického onemocnění. Výjimky z těchto kritérií (např. stabilní, mírné onemocnění kloubů nespojené s kolagenovým vaskulárním onemocněním) mohou být učiněny po projednání s lékařem.

   Strana 10

8. Subjekt má v anamnéze srdeční onemocnění, symptomatické nebo asymptomatické arytmie, synkopální epizody nebo rizikové faktory pro torsades de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie).
9. Subjekt má rodinnou anamnézu náhlé srdeční smrti, která není jednoznačně způsobena akutním infarktem myokardu.
10. Subjekt má záchvatovou poruchu nebo má v anamnéze záchvaty (nezahrnuje febrilní křeče v dětství) nebo v anamnéze, která zvyšuje riziko záchvatů, jako je významné poranění hlavy, které způsobilo ztrátu vědomí nebo jiné změny v denní funkci subjektu, otřes mozku, mrtvice, centrální nervová soustava systémové infekce nebo onemocnění nebo zneužívání alkoholu nebo drog nebo rodinná anamnéza idiopatických záchvatů.
11. Subjekt má v anamnéze peptický vřed nebo významné gastrointestinální krvácení.
12. Subjekt má poruchu krvácivosti diagnostikovanou lékařem (např. nedostatek faktoru, koagulopatii nebo poruchu krevních destiček vyžadující zvláštní opatření) nebo významné modřiny nebo potíže s krvácením při odběrech krve.
13. Subjekt má malignitu, která je aktivní, nebo léčenou malignitu, u které není přiměřená jistota trvalého vyléčení, nebo malignitu, která se pravděpodobně bude opakovat během období studie (subjekt by měl být v úplné remisi po dobu alespoň 5 let).
14. Subjekt má neutropenii nebo jinou krevní dyskrazii, kterou výzkumník určil jako klinicky významnou.
15. Subjekt použil kteroukoli z následujících zakázaných medikací během 7 dnů (nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva: antidiabetická medikace; antikoagulancia; antikonvulziva; substráty proteinového transportéru rezistence na rakovinu prsu včetně methotrexátu, mitoxantronu, imatinibu, irinotekanu, lapatinibu, rosuvastatinu, sulfasalazinu a topotekanu; substráty CYP2C8 včetně repaglinidu, paklitaxelu, montelukastu, pioglitazonu, rosiglitazonu; a substráty CYP2C19 včetně S-mefenytoinu, klobazamu, diazepamu, rabeprazolu, vorikonazolu, lansoprazolu a omeprazolu. Léky, které zde nejsou uvedeny a které jsou známé (nebo se o nich předpokládá), že jsou substráty CYP3A4, mohou být povoleny podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem, pokud podávání představuje pro subjekt malé nebo žádné riziko.
16. Subjekt měl v průběhu posledního roku před screeningem v anamnéze zneužívání drog nebo alkoholu nebo závislost.
17. Subjekt měl v anamnéze poruchu příjmu potravy.
18. Subjekt má současnou nebo nedávnou (<30 dní před screeningem) anamnézu klinicky významné bakteriální, plísňové nebo mykobakteriální infekce.
19. Subjekt má současnou klinicky významnou virovou infekci.
20. Subjekt má známou klinicky významnou chronickou virovou infekci (např. lidský T buněčný lymfotropní virus I nebo II).
21. Subjekt konzumoval grapefruit nebo grapefruitovou šťávu, sevillský pomeranč nebo produkty obsahující sevillský pomeranč (např. marmeládu) nebo produkty obsahující kofein nebo xantin během 48 hodin před první dávkou studovaného léčiva nebo v průběhu studie.
22. Subjekt použil jakýkoli předpis (s výjimkou hormonální antikoncepce) nebo volně prodejné léky (včetně bylinných nebo výživových doplňků) během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
23. Subjekt prokazuje dlouhodobé užívání (≥14 po sobě jdoucích dnů) glukokortikoidů včetně perorálního nebo parenterálního prednisonu nebo ekvivalentu (>20 mg celková dávka za den) nebo vysokých dávek inhalačních steroidů (>800 mcg/den beklomethasondipropionátu nebo ekvivalentu) v rámci před 1 měsícem (nízká dávka [≤ 800 mcg/den beklometason dipropionátu nebo ekvivalentu] inhalační a topické steroidy jsou povoleny).
24. Subjekt daroval >450 ml krve nebo krevních složek během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Zkoušející by měl instruovat subjekty, které se účastní této studie, aby nedarovaly krev nebo krevní složky po dobu 4 týdnů po dokončení studie.
25. Subjekt je kuřák nebo užil nikotin nebo produkty obsahující nikotin (např. cigarety, elektronické parní cigarety, doutníky, žvýkací tabák, šňupací tabák, nikotinové náplasti nebo nikotinové žvýkačky) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
26. Subjekt zkonzumoval granátové jablko nebo šťávu z granátových jablek, ovoce z pomela nebo šťávu z pomela nebo alkohol během 72 hodin před první dávkou studovaného léku.
27. Subjekt uvádí účast na namáhavé aktivitě nebo kontaktních sportech během 24 hodin před první dávkou studovaného léku.
28. Subjekt má známou infekci hepatitidou B nebo C nebo pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy C nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 nebo 2 při screeningu.
29. Subjekt má při screeningu nebo kontrole pozitivní výsledek testu na amfetaminy (včetně metamfetaminů a extáze/methylendioxymetamfetaminu), barbituráty, benzodiazepiny, kanabinoidy (včetně tetrahydrokanabinolu), metabolity kokainu, opiáty (včetně heroinu, kodeinu a oxykodonu) nebo alkohol.

30. Subjekt má některý z následujících výsledků laboratorních testů během 28 dnů před první dávkou studovaného léku:

    • Odhadovaná clearance kreatininu v séru (Cockcroft-Gault) <90 ml/min
    • Kreatinin u mužů >1,7 mg/dl a u žen >1,4 mg/dl (1,3násobek horního centrálního laboratorního referenčního rozmezí)
    • Hemoglobin ≤ 10 % dolního centrálního laboratorního referenčního rozmezí
    • Počet bílých krvinek není v centrálním laboratorním referenčním rozmezí
    • Absolutní počet neutrofilů <1000 buněk/mm3
    • Krevní destičky nejsou v rozmezí ±10 % referenčního rozmezí centrální laboratoře
    • Alaninaminotransferáza >1,5krát nad horním centrálním laboratorním referenčním rozmezím
    • Aspartátaminotransferáza >1,5krát nad horním centrálním laboratorním referenčním rozmezím
    • Alkalická fosfatáza >20 % nad horním centrálním laboratorním referenčním rozmezím
    • Hemoglobin A1c ≥7,0 %
    • Cholesterol ≥300 mg/dl a lipoprotein s nízkou hustotou ≥190 mg/dl.
31. Subjekt má krevní tlak považovaný zkoušejícím za klinicky významný. Krevní tlak lze znovu měřit dvakrát v sedě v 5minutových intervalech.
32. Subjekt má při screeningu klidovou srdeční frekvenci < 40 tepů za minutu nebo > 100 tepů za minutu.
33. Subjekt má abnormální EKG při screeningu, který je zkoušejícím určen jako klinicky významný.
34. Mužský subjekt má QTcF >450 ms nebo ženský subjekt má QTcF >470 ms při screeningu nebo v den -1.
35. Podle názoru zkoušejícího není subjekt vhodný pro vstup do studie.