Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax zur Behandlung von zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom im Stadium II–IV

Einschlusskriterien:

• Eine Diagnose eines follikulären Lymphoms (Grad 1, 2 oder 3a), unbehandelt
• Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll einzuhalten
• Zweidimensional messbare Erkrankung mit mindestens einer Massenläsion >= 2 cm im längsten Durchmesser durch CT, PET/CT und/oder Magnetresonanztomographie (MRT)

• Therapiebedürftigkeit nach mindestens einem der folgenden Kriterien:

  • Massive Krankheit definiert als:

    • Eine nodale oder extranodale (außer Milz) Raumforderung > 7 cm im größeren Durchmesser oder
    • Mindestens 3 nodale oder extranodale Stellen mit einem Durchmesser von >= 3 cm

  • Vorhandensein mindestens eines B-Symptoms:

    • Fieber (> 38 Grad Celsius [C]) nicht auf infektiöse Ätiologie zurückzuführen
    • Nachtschweiß
    • Gewichtsverlust > 10 % in den letzten 6 Monaten
  • Müdigkeit aufgrund eines Lymphoms
  • Splenomegalie (> 13 cm)
  • Kompressionssyndrom (ureteral, orbital, gastrointestinal)

  • Eine der folgenden Zytopenien aufgrund eines Lymphoms:

    • Hämoglobin =< 10 g/dl
    • Blutplättchen =< 100 x 10^9/L
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Pleura- oder Peritonealerguss
  • Laktatdehydrogenase (LDH) > obere Normgrenze (ULN) oder Beta (B)2-Mikroglobulin > ULN
  • Andere Lymphom-vermittelte Symptome, wie vom behandelnden Arzt festgestellt
• Erkrankung im Stadium II, III oder IV
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 10^9/l
• Thrombozytenzahl > 50 x 10^9/L
• Prothrombinzeit (PT)/internationales Normalverhältnis (INR) < 1,5 x (Obergrenze des Normalwerts) ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) (aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) < 1,5 x ULN (es sei denn, die Anomalien stehen in keinem Zusammenhang mit einer Koagulopathie oder Blutgerinnungsstörung). Bei Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten dann INR =< 3,0)
• Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) im Serum < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, berechnet nach modifizierter Cockcroft-Gault-Formel
• Bilirubin < 1,5 x ULN, es sei denn, Bilirubin ist auf das Gilbert-Syndrom, eine dokumentierte Leberbeteiligung mit Lymphom oder nicht hepatischen Ursprungs zurückzuführen, in diesem Fall sollte Bilirubin 3 g/dl nicht überschreiten
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen zuverlässige Verhütungsmaßnahmen anwenden, die mindestens 4 Wochen vor der Studientherapie begonnen und für 18 Monate nach Beendigung der Therapie fortgesetzt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen entweder vollständig auf heterosexuellen Sexualkontakt verzichten oder 2 zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Zu den zuverlässigen Verhütungsmethoden gehören 1 hochwirksame Methode (Intrauterinpessar, Antibabypille, Hormonpflaster, Injektionen, Vaginalringe oder Implantate) und mindestens 1 zusätzliche Methode (Kondom, Diaphragma oder Portiokappe) bei jedem Geschlechtsverkehr mit einem Mann . Sexuell aktive Männer müssen während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter völlige Abstinenz praktizieren oder einem Kondom zustimmen. Männer müssen zustimmen, während und 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [B-hCG]) haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet
• Unterzeichnen (oder ihre rechtlich zulässigen Vertreter müssen unterschreiben) ein Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren, einschließlich Biomarker, verstehen und bereit sind, an der Studie teilzunehmen

Ausschlusskriterien:

• Bekanntes aktives Lymphom des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Erkrankung
• Follikuläres Lymphom mit Anzeichen einer diffusen großen B-Zell-Transformation
• Follikuläres Lymphom Grad 3b

• Jegliche andere bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte neben dem follikulären Lymphom, es sei denn, der Patient war >= 5 Jahre krankheitsfrei und wurde vom behandelnden Arzt als geringes Rezidivrisiko eingeschätzt, außer:

  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern (z. B. Patienten, bei denen die Gabe von Obinutuzumab aus Sicherheitsgründen kontraindiziert wäre)

• Bekannte Vorgeschichte von humanem Immundefizienzvirus (HIV), aktiver Hepatitis-C-Virus-, aktiver Hepatitis-B-Virusinfektion oder bekannter bakterieller, viraler, mykobakterieller, parasitärer aktiver systemischer Infektion, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 4 Wochen vor Beginn erfordert Zyklus 1

  • Patienten mit inaktiver Hepatitis-B-Infektion müssen sich an eine Hepatitis-B-Reaktivierungsprophylaxe halten, sofern keine Kontraindikation vorliegt
• Patienten mit bestätigter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) in der Vorgeschichte, positiven Testergebnissen für das humane T-lymphotrope 1-Virus oder Verdacht auf aktive oder latente Tuberkulose
• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß Definition der New York Heart Association Functional Classification
• Signifikante Anomalien im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich Linksschenkelblock, AV-Block 2. Grades, AV-Block Typ II oder Block 3. Grades. Eine QT-Verlängerung ist keine signifikante EKG-Anomalie, die einen Ausschluss rechtfertigen würde
• Weibliche Probanden, die während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger sind oder stillen oder eine Schwangerschaft planen. Männliche Probanden, die planen, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kind zu zeugen
• Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen einer größeren Operation unterzogen haben
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie)
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Patienten mit chronischer Lebererkrankung und Leberfunktionsstörung, die der Child-Pugh-Klasse C entsprechen
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Ibrutinib-Dosis einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4-Inhibitor erhalten haben, oder Patienten, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor oder -Induktor benötigen
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, an allen erforderlichen Studienauswertungen und -verfahren teilzunehmen
• Unfähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung (ICF) und eine Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen (in Übereinstimmung mit den nationalen und lokalen Datenschutzbestimmungen) vorzulegen