Obinutuzumab, Ibrutinib a Venetoclax pro léčbu dříve neléčeného folikulárního lymfomu stadia II-IV

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza folikulárního lymfomu (stupně 1, 2 nebo 3a), neléčený
• Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie
• Dvourozměrně měřitelné onemocnění, s alespoň jednou hromadnou lézí >= 2 cm v nejdelším průměru pomocí CT, PET/CT a/nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI)

• Musí potřebovat terapii, což dokazuje alespoň jedno z následujících kritérií:

  • Objemná nemoc definovaná jako:

    • Nodální nebo extranodální (kromě sleziny) hmota o větším průměru > 7 cm nebo,
    • Alespoň 3 nodální nebo extranodální místa o průměru >= 3 cm

  • Přítomnost alespoň jednoho B symptomu:

    • Horečka (> 38 Celsia [C]) není způsobena infekční etiologií
    • Noční pocení
    • Úbytek hmotnosti > 10 % za posledních 6 měsíců
  • Únava způsobená lymfomem
  • Splenomegalie (> 13 cm)
  • Kompresní syndrom (ureterální, orbitální, gastrointestinální)

  • Jakákoli z následujících cytopenií způsobená lymfomem:

    • Hemoglobin =< 10 g/dl
    • Krevní destičky =< 100 x 10^9/l
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 10^9/l
  • Pleurální nebo peritoneální výpotek
  • Laktátdehydrogenáza (LDH) > horní hranice normálu (ULN) nebo beta (B)2 mikroglobulin > ULN
  • Jiné symptomy zprostředkované lymfomem podle určení ošetřujícího lékaře
• Onemocnění stadia II, III nebo IV
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,0 x 10^9/l
• Počet krevních destiček > 50 x 10^9/l
• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normální poměr (INR) < 1,5 x (horní hranice normy) ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) (aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) < 1,5 x ULN (pokud abnormality nesouvisí s koagulopatií resp. porucha krvácivosti). Při léčbě warfarinem nebo jinými antagonisty vitaminu K pak INR = < 3,0)
• Sérová aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) < 3 x horní hranice normálu (ULN)
• Clearance kreatininu > 30 ml/min vypočtená podle upraveného Cockcroft-Gaultova vzorce
• Bilirubin < 1,5 x ULN, pokud bilirubin není způsoben Gilbertovým syndromem, prokázaným jaterním postižením lymfomem nebo nehepatálního původu, v takovém případě by bilirubin neměl překročit 3 g/dl
• Ženy ve fertilním věku a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí používat spolehlivou metodu antikoncepce zahájenou nejméně 4 týdny před studijní terapií a pokračovat 18 měsíců po ukončení léčby. Ženy ve fertilním věku se musí buď zcela zdržet heterosexuálního sexuálního styku, nebo musí používat 2 metody spolehlivé antikoncepce. Mezi spolehlivé antikoncepční metody patří 1 vysoce účinná metoda (nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky, hormonální náplasti, injekce, vaginální kroužky nebo implantáty) a alespoň 1 doplňková metoda (kondom, bránice nebo cervikální čepice) při každém sexu s mužem. . Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí dodržovat úplnou abstinenci nebo souhlasit s kondomem během sexuálního kontaktu s těhotnou ženou nebo ženou v plodném věku. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během a 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (beta-lidský choriový gonadotropin [B-hCG]). Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé pro tuto studii
• Podepište (nebo jejich právně přijatelní zástupci musí podepsat) dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii, včetně biomarkerů, a jsou ochotni se studie zúčastnit

Kritéria vyloučení:

• Známý aktivní lymfom centrálního nervového systému nebo leptomeningeální onemocnění
• Folikulární lymfom s průkazem difuzní transformace velkých B-buněk
• Folikulární lymfom stupně 3b

• Jakákoli předchozí anamnéza jiné malignity kromě folikulárního lymfomu, pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu >= 5 let a ošetřující lékař se domníval, že má nízké riziko recidivy, s výjimkou:

  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění
• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která by podle názoru výzkumníka mohla ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu monoklonálními protilátkami v anamnéze (např. pacienti, u kterých by dávkování obinutuzumabu bylo z bezpečnostních důvodů kontraindikováno)

• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), aktivního viru hepatitidy C, aktivní infekce virem hepatitidy B nebo známé bakteriální, virové, plísňové, mykobakteriální, parazitární aktivní systémové infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci během 4 týdnů před zahájením léčby cyklus 1

  • Pacienti s neaktivní infekcí hepatitidy B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud to není kontraindikováno
• Pacienti s anamnézou potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), pozitivními výsledky testů na lidský T-lymfotropní virus 1 nebo s podezřením na aktivní nebo latentní tuberkulózu
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association
• Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně, AV blokády typu II nebo blokády 3. stupně. Prodloužení QT intervalu není významnou abnormalitou EKG, která by vyžadovala vyloučení
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojí nebo plánují otěhotnět, zatímco jsou zařazeny do této studie nebo do 90 dnů od poslední dávky studovaného léku. Muži, kteří plánují zplodit dítě během zařazení do této studie nebo do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Podávání jakékoli zkoumané látky do 28 dnů od první dávky studovaného léčiva
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do 14 dnů
• Očkováno živými, atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba nebo hemofilie)
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zařazením
• Subjekty s chronickým onemocněním jater a poškozením jater splňující Child-Pugh třídu C
• Jedinci, kteří dostali silný inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 během 7 dnů před první dávkou ibrutinibu, nebo jedinci, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Neschopný porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a oprávnění k použití chráněných zdravotních informací (v souladu s národními a místními předpisy na ochranu soukromí subjektů)