Obinutuzumab, ibrutynib i wenetoklaks w leczeniu wcześniej nieleczonego chłoniaka grudkowego w stadium II-IV

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie chłoniaka grudkowego (stopnia 1, 2 lub 3a), nieleczonego
• Zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania protokołu badania
• Choroba mierzalna dwuwymiarowo, z co najmniej jedną zmianą masową o najdłuższej średnicy >= 2 cm za pomocą tomografii komputerowej, PET/CT i/lub rezonansu magnetycznego (MRI)

• Musi wymagać terapii, o czym świadczy co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Choroba objętościowa zdefiniowana jako:

    • Guz węzłowy lub pozawęzłowy (z wyjątkiem śledziony) o większej średnicy > 7 cm lub,
    • Co najmniej 3 miejsca węzłowe lub pozawęzłowe o średnicy >= 3 cm

  • Obecność co najmniej jednego objawu B:

    • Gorączka (> 38 stopni Celsjusza [C]) niezwiązana z etiologią zakaźną
    • Nocne poty
    • Utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Zmęczenie spowodowane chłoniakiem
  • Splenomegalia (> 13 cm)
  • Zespół ucisku (moczowodowy, oczodołowy, żołądkowo-jelitowy)

  • Dowolna z następujących cytopenii spowodowana chłoniakiem:

    • Hemoglobina =< 10 g/dl
    • Płytki krwi =< 100 x 10^9/L
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,5 x 10^9/l
  • Wysięk opłucnowy lub otrzewnowy
  • Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) > górna granica normy (GGN) lub mikroglobulina beta (B)2 > GGN
  • Inne objawy związane z chłoniakiem określone przez lekarza prowadzącego
• Choroba w stadium II, III lub IV
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,0 x 10^9/l
• Liczba płytek krwi > 50 x 10^9/l
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik prawidłowy (INR) < 1,5 x (górna granica normy) GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) (czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT]) < 1,5 x GGN (chyba że nieprawidłowości nie są związane z koagulopatią lub zaburzenie krwawienia). W przypadku leczenia warfaryną lub innymi antagonistami witaminy K, wtedy INR =< 3,0)
• Aktywność transaminazy asparaginianowej (AST) i alaninowej (ALT) w surowicy < 3 x górna granica normy (GGN)
• Klirens kreatyniny > 30 ml/min obliczony według zmodyfikowanego wzoru Cockcrofta-Gaulta
• Bilirubina < 1,5 x GGN, chyba że bilirubina jest spowodowana zespołem Gilberta, udokumentowanym zajęciem wątroby z chłoniakiem lub pochodzenia niewątrobowego, w którym to przypadku bilirubina nie powinna przekraczać 3 g/dl
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji, które należy rozpocząć co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i kontynuować przez 18 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą albo całkowicie powstrzymać się od heteroseksualnych kontaktów seksualnych, albo muszą stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji. Niezawodne metody antykoncepcji obejmują 1 wysoce skuteczną metodę (wkładka wewnątrzmaciczna, pigułki antykoncepcyjne, plastry hormonalne, zastrzyki, pierścienie dopochwowe lub implanty) i co najmniej 1 dodatkową metodę (prezerwatywa, diafragma lub kapturek naszyjkowy) za każdym razem, gdy uprawiają seks z mężczyzną . Mężczyźni aktywni seksualnie muszą zachować całkowitą abstynencję lub wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas kontaktów seksualnych z kobietą w ciąży lub w wieku rozrodczym. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [B-hCG]) podczas badania przesiewowego. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się do tego badania
• Podpisać (lub muszą podpisać ich prawnie akceptowani przedstawiciele) dokument świadomej zgody wskazujący, że rozumieją cel i procedury wymagane do badania, w tym biomarkery, i wyrażają chęć udziału w badaniu

Kryteria wyłączenia:

• Znany aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych
• Chłoniak grudkowy z dowodami rozlanej transformacji dużych komórek B
• Chłoniak grudkowy stopnia 3b

• Jakakolwiek wcześniejsza historia innego nowotworu złośliwego oprócz chłoniaka grudkowego, chyba że pacjent był wolny od choroby przez >= 5 lat i lekarz prowadzący uznał, że ryzyko nawrotu jest niskie, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez objawów choroby
• Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
• Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na terapię przeciwciałami monoklonalnymi (np. pacjenci, u których podawanie obinutuzumabu byłoby przeciwwskazane ze względów bezpieczeństwa)

• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C, czynnym wirusem zapalenia wątroby typu B lub znanym zakażeniem bakteryjnym, wirusowym, grzybiczym, mykobakteryjnym lub pasożytniczym, aktywnym zakażeniem ogólnoustrojowym wymagającym leczenia antybiotykami dożylnymi lub hospitalizacji w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem cykl 1

  • Pacjenci z nieaktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B muszą stosować się do profilaktyki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, chyba że istnieją przeciwwskazania
• Pacjenci z potwierdzoną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) w wywiadzie, dodatnimi wynikami testów na obecność ludzkiego wirusa T-limfotropowego 1 lub podejrzeniem czynnej lub utajonej gruźlicy
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association
• Istotne przesiewowe nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia, blok AV typu II lub blok trzeciego stopnia. Wydłużenie odstępu QT nie jest istotną nieprawidłowością w EKG, która uzasadniałaby wykluczenie
• Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 90 dni od ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni, którzy planują spłodzić dziecko podczas włączenia do tego badania lub w ciągu 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Podanie dowolnego badanego środka w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 14 dni
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda lub hemofilia)
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Osoby z przewlekłą chorobą wątroby i zaburzeniami czynności wątroby spełniające wymagania klasy C Child-Pugh
• Osoby, które otrzymały silny inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki ibrutynibu lub osoby wymagające ciągłego leczenia silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A
• Nie chcą lub nie mogą uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań
• Niemożność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz dostarczenia podpisanego i opatrzonego datą formularza świadomej zgody (ICF) oraz upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych (zgodnie z krajowymi i lokalnymi przepisami dotyczącymi prywatności uczestników)