Obinutuzumab, Ibrutinib och Venetoclax för behandling av tidigare obehandlat stadium II-IV follikulärt lymfom

Inklusionskriterier:

• En diagnos av follikulärt lymfom (grad 1, 2 eller 3a), obehandlat
• Kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och följa studieprotokollet
• Bidimensionellt mätbar sjukdom, med minst en massalesion >= 2 cm i längsta diameter genom CT, PET/CT och/eller magnetisk resonanstomografi (MRT)

• Måste vara i behov av terapi, vilket framgår av minst ett av följande kriterier:

  • Bulky sjukdom definieras som:

    • En nodal eller extranodal (utom mjälte) massa > 7 cm i sin större diameter eller,
    • Minst 3 nodala eller extranodala platser >= 3 cm i diameter

  • Närvaro av minst ett B-symtom:

    • Feber (> 38 Celsius [C]) beror inte på infektiös etiologi
    • Nattsvettningar
    • Viktminskning > 10 % under de senaste 6 månaderna
  • Trötthet på grund av lymfom
  • Splenomegali (> 13 cm)
  • Kompressionssyndrom (ureteralt, orbitalt, gastrointestinalt)

  • Någon av följande cytopenier, på grund av lymfom:

    • Hemoglobin =< 10 g/dL
    • Blodplättar =< 100 x 10^9/L
    • Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Pleural eller peritoneal effusion
  • Laktatdehydrogenas (LDH) > övre normalgräns (ULN) eller beta (B)2 mikroglobulin > ULN
  • Andra lymfommedierade symtom som bestäms av den behandlande läkaren
• Steg II, III eller IV sjukdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,0 x 10^9/L
• Trombocytantal > 50 x 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internationellt normalförhållande (INR) < 1,5 x (övre normalgräns) ULN och partiell tromboplastintid (PTT) (aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT]) < 1,5 x ULN (såvida inte avvikelser är orelaterade till koagulopati eller blödarsjuka). Vid behandling med warfarin eller andra vitamin K-antagonister är INR =< 3,0)
• Serumaspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) < 3 x övre normalgräns (ULN)
• Kreatininclearance > 30 ml/min beräknat med modifierad Cockcroft-Gault-formel
• Bilirubin < 1,5 x ULN såvida inte bilirubin beror på Gilberts syndrom, dokumenterad leverpåverkan med lymfom eller av icke-hepatiskt ursprung, i vilket fall bilirubin inte bör överstiga 3 g/dL
• Kvinnor i fertil ålder och män som är sexuellt aktiva måste utöva tillförlitliga preventivmedel som påbörjas minst 4 veckor före studieterapin och fortsätter i 18 månader efter avslutad behandling. Kvinnor i fertil ålder måste antingen helt avstå från heterosexuell sexuell kontakt eller måste använda två tillförlitliga preventivmedel. Pålitliga preventivmetoder inkluderar 1 mycket effektiv metod (intrauterin enhet, p-piller, hormonplåster, injektioner, vaginalringar eller implantat) och minst 1 ytterligare metod (kondom, diafragma eller livmoderhalsmössa) varje gång de har sex med en man . Män som är sexuellt aktiva måste praktisera fullständig avhållsamhet eller gå med på kondom under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller kvinna i fertil ålder. Män måste gå med på att inte donera spermier under och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum (beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]) graviditetstest vid screening. Kvinnor som är gravida eller ammar är inte kvalificerade för denna studie
• Skriv under (eller deras juridiskt godtagbara representanter måste underteckna) ett informerat samtyckesdokument som anger att de förstår syftet med och procedurer som krävs för studien, inklusive biomarkörer, och är villiga att delta i studien

Exklusions kriterier:

• Känt aktivt lymfom i centrala nervsystemet eller leptomeningeal sjukdom
• Follikulärt lymfom med tecken på diffus stor B-cellstransformation
• Grad 3b follikulärt lymfom

• Alla tidigare anamnes på annan malignitet förutom follikulärt lymfom, såvida inte patienten har varit fri från sjukdom i >= 5 år och upplevt sig ha låg risk för återfall av den behandlande läkaren, förutom:

  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom
  • Tillräckligt behandlat livmoderhalscancer in situ utan tecken på sjukdom
• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra patientens säkerhet, störa absorptionen eller metabolismen av ibrutinib-kapslar eller sätta studieresultaten i onödig risk.
• Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på monoklonal antikroppsbehandling (t.ex. patienter där dosering med obinutuzumab skulle vara kontraindicerad av säkerhetsskäl)

• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV), aktivt hepatit C-virus, aktiv hepatit B-virusinfektion eller känd bakteriell, viral, svamp-, mykobakteriell, parasitisk aktiv systemisk infektion som kräver behandling med IV-antibiotika eller sjukhusvistelse inom 4 veckor före starten av cykel 1

  • Patienter med inaktiv hepatit B-infektion måste följa hepatit B-reaktiveringsprofylax om det inte är kontraindicerat
• Patienter med en historia av bekräftad progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), positiva testresultat för humant T-lymfotropiskt 1-virus eller misstänkt aktiv eller latent tuberkulos
• Kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 (måttlig) eller klass 4 (svår) hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification
• Signifikanta avvikelser i screening-elektrokardiogram (EKG) inklusive vänster grenblock, 2:a gradens atrioventrikulära (AV) block, typ II AV-block eller 3:e gradens block. QT-förlängning är inte en signifikant EKG-avvikelse som skulle motivera uteslutning
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller planerar att bli gravida medan de är inskrivna i denna studie eller inom 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga försökspersoner som planerar att skaffa barn medan de är inskrivna i denna studie eller inom 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Administrering av något försöksmedel inom 28 dagar efter första dosen av studieläkemedlet
• Patienter som har genomgått en större operation inom 14 dagar
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom eller hemofili)
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före inskrivning
• Försökspersoner med kronisk leversjukdom och nedsatt leverfunktion som uppfyller Child-Pugh klass C
• Försökspersoner som fick en stark cytokrom P450 (CYP) 3A4-hämmare inom 7 dagar före den första dosen av ibrutinib eller försökspersoner som behöver kontinuerlig behandling med en stark CYP3A-hämmare eller inducerare
• Ovillig eller oförmögen att delta i alla nödvändiga studieutvärderingar och procedurer
• Det går inte att förstå syftet och riskerna med studien och att tillhandahålla ett undertecknat och daterat formulär för informerat samtycke (ICF) och tillstånd att använda skyddad hälsoinformation (i enlighet med nationella och lokala bestämmelser om integritetsskydd)