Obinutuzumabe, Ibrutinibe e Venetoclax para o tratamento de linfoma folicular estágio II-IV não tratado anteriormente

Critério de inclusão:

• Um diagnóstico de linfoma folicular (graus 1, 2 ou 3a), não tratado
• Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo do estudo
• Doença mensurável bidimensionalmente, com pelo menos uma lesão de massa >= 2 cm no maior diâmetro por TC, PET/CT e/ou ressonância magnética (MRI)

• Deve necessitar de terapia, conforme evidenciado por pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Doença volumosa definida como:

    • Uma massa nodal ou extranodal (exceto baço) > 7 cm em seu maior diâmetro ou,
    • Pelo menos 3 locais nodais ou extranodais >= 3 cm de diâmetro

  • Presença de pelo menos um sintoma B:

    • Febre (> 38 Celsius [C]) não de etiologia infecciosa
    • Suor noturno
    • Perda de peso > 10% nos últimos 6 meses
  • Fadiga por linfoma
  • Esplenomegalia (> 13 cm)
  • Síndrome de compressão (ureteral, orbital, gastrointestinal)

  • Qualquer uma das seguintes citopenias, devidas a linfoma:

    • Hemoglobina = < 10 g/dL
    • Plaquetas =< 100 x 10^9/L
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Derrame pleural ou peritoneal
  • Lactato desidrogenase (LDH) > limite superior do normal (LSN) ou beta (B)2 microglobulina > LSN
  • Outros sintomas mediados por linfoma conforme determinado pelo médico assistente
• Doença em estágio II, III ou IV
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,0 x 10^9/L
• Contagem de plaquetas > 50 x 10^9/L
• Tempo de protrombina (PT)/razão normal internacional (INR) < 1,5 x (limite superior do normal) LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) (tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT]) < 1,5 x LSN (a menos que as anormalidades não estejam relacionadas à coagulopatia ou distúrbio hemorrágico). Quando tratado com varfarina ou outros antagonistas da vitamina K, então INR =< 3,0)
• Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase (ALT) < 3 x limite superior do normal (LSN)
• Depuração de creatinina > 30 ml/min calculada pela fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina < 1,5 x LSN, a menos que a bilirrubina seja devida à síndrome de Gilbert, envolvimento hepático documentado com linfoma ou de origem não hepática, caso em que a bilirrubina não deve exceder 3 g/dL
• Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem praticar medidas contraceptivas confiáveis ​​iniciadas pelo menos 4 semanas antes da terapia do estudo e continuadas por 18 meses após a descontinuação da terapia. Mulheres com potencial para engravidar devem abster-se completamente de contato sexual heterossexual ou devem usar 2 métodos de contracepção confiáveis. Métodos contraceptivos confiáveis ​​incluem 1 método altamente eficaz (dispositivo intrauterino, pílulas anticoncepcionais, adesivos hormonais, injeções, anéis vaginais ou implantes) e pelo menos 1 método adicional (preservativo, diafragma ou capuz cervical) toda vez que fizerem sexo com um homem . Os homens sexualmente ativos devem praticar abstinência total ou concordar com o uso de preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil. Os homens devem concordar em não doar esperma durante e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico (beta-gonadotrofina coriônica humana [B-hCG]) negativo na triagem. Mulheres grávidas ou amamentando não são elegíveis para este estudo
• Assinar (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos a participar do estudo

Critério de exclusão:

• Linfoma ativo conhecido do sistema nervoso central ou doença leptomeníngea
• Linfoma folicular com evidência de transformação difusa de grandes células B
• Linfoma folicular grau 3b

• Qualquer história prévia de outra malignidade além do linfoma folicular, a menos que o paciente esteja livre da doença por >= 5 anos e considerado de baixo risco de recorrência pelo médico assistente, exceto:

  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves à terapia com anticorpos monoclonais (por exemplo, pacientes nos quais a administração de obinutuzumabe seria contraindicada por motivos de segurança)

• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C ativo, infecção ativa do vírus da hepatite B ou infecção sistêmica ativa bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana ou parasitária que requer tratamento com antibióticos IV ou hospitalização dentro de 4 semanas antes do início do tratamento ciclo 1

  • Pacientes com infecção inativa por hepatite B devem aderir à profilaxia de reativação da hepatite B, a menos que haja contraindicação
• Pacientes com histórico confirmado de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP), resultados de teste positivos para o vírus T-linfotrópico humano 1 ou suspeita de tuberculose ativa ou latente
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 (moderada) ou classe 4 (grave), conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
• Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau, bloqueio AV tipo II ou bloqueio de 3º grau. O prolongamento do intervalo QT não é uma anormalidade significativa do ECG que justificaria a exclusão
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou planejando engravidar enquanto inscritos neste estudo ou dentro de 90 dias da última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino que planejam ter um filho enquanto inscritos neste estudo ou dentro de 90 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Administração de qualquer agente experimental dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte nos últimos 14 dias
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand ou hemofilia)
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• Indivíduos com doença hepática crônica e insuficiência hepática que atendem à classe C de Child-Pugh
• Indivíduos que receberam um forte inibidor do citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de 7 dias antes da primeira dose de ibrutinibe ou indivíduos que requerem tratamento contínuo com um forte inibidor ou indutor do CYP3A
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos de estudo necessários
• Incapaz de entender o propósito e os riscos do estudo e fornecer um formulário de consentimento informado (TCLE) assinado e datado e autorização para usar informações de saúde protegidas (de acordo com os regulamentos de privacidade nacionais e locais)