Obinutuzumab, ibrutinib y venetoclax para el tratamiento del linfoma folicular en estadio II-IV sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

• Un diagnóstico de linfoma folicular (grados 1, 2 o 3a), sin tratamiento
• Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio
• Enfermedad medible bidimensionalmente, con al menos una lesión de masa >= 2 cm en el diámetro más largo por CT, PET/CT y/o imagen por resonancia magnética (MRI)

• Debe estar en necesidad de terapia como lo demuestra al menos uno de los siguientes criterios:

  • Enfermedad voluminosa definida como:

    • Una masa ganglionar o extraganglionar (excepto bazo) > 7 cm en su diámetro mayor o,
    • Al menos 3 sitios ganglionares o extraganglionares >= 3 cm de diámetro

  • Presencia de al menos un síntoma B:

    • Fiebre (> 38 Celsius [C]) no de etiología infecciosa
    • Sudores nocturnos
    • Pérdida de peso > 10% en los últimos 6 meses
  • Fatiga por linfoma
  • Esplenomegalia (> 13 cm)
  • Síndrome de compresión (ureteral, orbital, gastrointestinal)

  • Cualquiera de las siguientes citopenias, debidas a linfoma:

    • Hemoglobina =< 10 g/dL
    • Plaquetas =< 100 x 10^9/L
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 10^9/L
  • Derrame pleural o peritoneal
  • Lactato deshidrogenasa (LDH) > límite superior de lo normal (ULN) o microglobulina beta (B)2 > ULN
  • Otros síntomas mediados por el linfoma según lo determine el médico tratante
• Enfermedad en estadio II, III o IV
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,0 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas > 50 x 10^9/L
• Tiempo de protrombina (PT)/índice normal internacional (INR) < 1,5 x (límite superior de lo normal) ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) < 1,5 x ULN (a menos que las anomalías no estén relacionadas con coagulopatía o desorden sangrante). Cuando se trata con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K, entonces INR =< 3,0)
• Aspartato transaminasa sérica (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 3 veces el límite superior normal (LSN)
• Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min calculado mediante la fórmula modificada de Cockcroft-Gault
• Bilirrubina < 1,5 x ULN a menos que la bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert, compromiso hepático documentado con linfoma o de origen no hepático, en cuyo caso la bilirrubina no debe exceder los 3 g/dL
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben tomar medidas anticonceptivas fiables iniciadas al menos 4 semanas antes del tratamiento del estudio y continuadas durante los 18 meses posteriores a la interrupción del tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben abstenerse por completo del contacto sexual heterosexual o deben usar 2 métodos anticonceptivos confiables. Los métodos anticonceptivos confiables incluyen 1 método altamente efectivo (dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas, parches hormonales, inyecciones, anillos vaginales o implantes) y al menos 1 método adicional (preservativo, diafragma o capuchón cervical) cada vez que tienen relaciones sexuales con un hombre. . Los hombres que son sexualmente activos deben practicar la abstinencia total o estar de acuerdo con un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG]) negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio
• Firmar (o sus representantes legalmente aceptables deben firmar) un documento de consentimiento informado que indique que entienden el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio, incluidos los biomarcadores, y que están dispuestos a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Linfoma activo conocido del sistema nervioso central o enfermedad leptomeníngea
• Linfoma folicular con evidencia de transformación difusa de células B grandes
• Linfoma folicular de grado 3b

• Cualquier antecedente de otra neoplasia maligna además del linfoma folicular, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante >= 5 años y el médico tratante considere que tiene bajo riesgo de recurrencia, excepto:

  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia con anticuerpos monoclonales (p. ej., pacientes en quienes la dosificación con obinutuzumab estaría contraindicada por razones de seguridad)

• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C activo, infección activa del virus de la hepatitis B o infección sistémica activa bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana o parasitaria conocida que requiere tratamiento con antibióticos intravenosos u hospitalización dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de ciclo 1

  • Los pacientes con infección por hepatitis B inactiva deben cumplir con la profilaxis de reactivación de la hepatitis B a menos que esté contraindicado.
• Pacientes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada, resultados positivos de la prueba para el virus linfotrópico T humano 1 o sospecha de tuberculosis activa o latente
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
• Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluido bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado, bloqueo AV tipo II o bloqueo de tercer grado. La prolongación del intervalo QT no es una anomalía ECG significativa que justifique la exclusión
• Mujeres que estén embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas mientras están inscritas en este estudio o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Sujetos masculinos que planean engendrar un hijo mientras están inscritos en este estudio o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio
• Administración de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor dentro de los 14 días.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia)
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Sujetos con enfermedad hepática crónica e insuficiencia hepática que cumplan con la clase C de Child-Pugh
• Sujetos que recibieron un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4 en los 7 días anteriores a la primera dosis de ibrutinib o sujetos que requieren tratamiento continuo con un inhibidor o inductor potente del CYP3A
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• Incapaz de comprender el propósito y los riesgos del estudio y de proporcionar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) firmado y fechado y una autorización para usar información de salud protegida (de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales de privacidad de los sujetos)