Obinutuzumab, ibrutinib et vénétoclax pour le traitement du lymphome folliculaire de stade II-IV non traité auparavant

Critère d'intégration:

• Un diagnostic de lymphome folliculaire (grades 1, 2 ou 3a), non traité
• Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer au protocole d'étude
• Maladie mesurable de manière bidimensionnelle, avec au moins une lésion de masse> = 2 cm de diamètre le plus long par CT, PET / CT et / ou imagerie par résonance magnétique (IRM)

• Doit avoir besoin d'une thérapie comme en témoigne au moins un des critères suivants :

  • Maladie volumineuse définie comme :

    • Une masse nodale ou extranodale (hors rate) > 7 cm dans son plus grand diamètre ou,
    • Au moins 3 sites nodaux ou extranodaux >= 3 cm de diamètre

  • Présence d'au moins un symptôme B :

    • Fièvre (> 38 Celsius [C]) non due à une étiologie infectieuse
    • Sueurs nocturnes
    • Perte de poids > 10 % au cours des 6 derniers mois
  • Fatigue due au lymphome
  • Splénomégalie (> 13 cm)
  • Syndrome de compression (urétéral, orbitaire, gastro-intestinal)

  • L'une des cytopénies suivantes, due à un lymphome :

    • Hémoglobine =< 10 g/dL
    • Plaquettes =< 100 x 10^9/L
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Épanchement pleural ou péritonéal
  • Lactate déshydrogénase (LDH) > limite supérieure de la normale (LSN) ou bêta (B)2 microglobuline > LSN
  • Autres symptômes médiés par le lymphome tels que déterminés par le médecin traitant
• Maladie de stade II, III ou IV
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,0 x 10^9/L
• Numération plaquettaire > 50 x 10^9/L
• Temps de prothrombine (TP)/rapport normal international (INR) < 1,5 x (limite supérieure de la normale) LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) (temps de thromboplastine partielle activé [aPTT]) < 1,5 x LSN (sauf si les anomalies ne sont pas liées à la coagulopathie ou trouble de saignement). Lorsqu'il est traité avec de la warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K, alors INR = < 3,0)
• Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) sériques < 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Clairance de la créatinine > 30 ml/min calculée par la formule Cockcroft-Gault modifiée
• Bilirubine < 1,5 x LSN sauf si la bilirubine est due au syndrome de Gilbert, à une atteinte hépatique documentée avec lymphome ou d'origine non hépatique, auquel cas la bilirubine ne doit pas dépasser 3 g/dL
• Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer des mesures contraceptives fiables commencées au moins 4 semaines avant le traitement à l'étude et poursuivies pendant 18 mois après l'arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent soit s'abstenir complètement de tout contact sexuel hétérosexuel, soit utiliser 2 méthodes de contraception fiables. Les méthodes contraceptives fiables comprennent 1 méthode hautement efficace (dispositif intra-utérin, pilules contraceptives, patchs hormonaux, injections, anneaux vaginaux ou implants) et au moins 1 méthode supplémentaire (préservatif, diaphragme ou cape cervicale) chaque fois qu'ils ont des rapports sexuels avec un homme . Les hommes sexuellement actifs doivent pratiquer l'abstinence complète ou accepter d'utiliser un préservatif lors de contacts sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer. Les hommes doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [B-hCG]) négatif lors du dépistage. Les femmes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles pour cette étude
• Signer (ou leurs représentants légalement acceptables doivent signer) un document de consentement éclairé indiquant qu'ils comprennent le but et les procédures requises pour l'étude, y compris les biomarqueurs, et sont disposés à participer à l'étude

Critère d'exclusion:

• Lymphome actif connu du système nerveux central ou maladie leptoméningée
• Lymphome folliculaire avec signes de transformation diffuse des grandes cellules B
• Lymphome folliculaire de grade 3b

• Tout antécédent d'autre tumeur maligne en plus du lymphome folliculaire, à moins que le patient n'ait été indemne de la maladie depuis >= 5 ans et que le médecin traitant ait estimé qu'il présentait un faible risque de récidive, sauf :

  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie
• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'absorption ou le métabolisme des gélules d'ibrutinib, ou mettre les résultats de l'étude à un risque indu
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères au traitement par anticorps monoclonaux (par exemple, patients chez qui l'administration d'obinutuzumab serait contre-indiquée pour des raisons de sécurité)

• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de virus de l'hépatite C actif, d'infection active par le virus de l'hépatite B ou d'infection systémique active bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne ou parasitaire connue nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation dans les 4 semaines précédant le début de Cycle 1

  • Les patients atteints d'hépatite B inactive doivent adhérer à la prophylaxie de réactivation de l'hépatite B, sauf contre-indication.
• Patients ayant des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) confirmée, des résultats de test positifs pour le virus T-lymphotrope humain 1 ou une suspicion de tuberculose active ou latente
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 (modérée) ou de classe 4 (sévère) telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
• Anomalies importantes de l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, y compris bloc de branche gauche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du 2e degré, bloc AV de type II ou bloc du 3e degré. L'allongement de l'intervalle QT n'est pas une anomalie significative de l'ECG qui justifierait l'exclusion
• Sujets de sexe féminin qui sont enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant leur inscription à cette étude ou dans les 90 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude. - Sujets masculins qui prévoient de concevoir un enfant pendant leur inscription à cette étude ou dans les 90 jours suivant la dernière dose du médicament à l'étude
• Administration de tout agent expérimental dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude
• Troubles hémorragiques connus (p. ex., maladie de von Willebrand ou hémophilie)
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription
• Sujets atteints d'une maladie hépatique chronique et d'une insuffisance hépatique répondant à la classe C de Child-Pugh
• Sujets ayant reçu un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4 dans les 7 jours précédant la première dose d'ibrutinib ou sujets nécessitant un traitement continu avec un inhibiteur ou un inducteur puissant du CYP3A
• Refus ou incapacité de participer à toutes les évaluations et procédures d'étude requises
• Incapable de comprendre le but et les risques de l'étude et de fournir un formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et daté et l'autorisation d'utiliser des informations de santé protégées (conformément aux réglementations nationales et locales sur la confidentialité des sujets)