Obinutuzumab, Ibrutinib e Venetoclax per il trattamento del linfoma follicolare di stadio II-IV precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

• Una diagnosi di linfoma follicolare (gradi 1, 2 o 3a), non trattata
• In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio
• Malattia misurabile bidimensionalmente, con almeno una lesione di massa >= 2 cm di diametro maggiore mediante TC, PET/TC e/o risonanza magnetica (MRI)

• Deve aver bisogno di terapia come evidenziato da almeno uno dei seguenti criteri:

  • Malattia voluminosa definita come:

    • Una massa nodale o extranodale (eccetto la milza) > 7 cm nel suo diametro maggiore o,
    • Almeno 3 siti nodali o extranodali >= 3 cm di diametro

  • Presenza di almeno un sintomo B:

    • Febbre (> 38 gradi Celsius [C]) non dovuta a eziologia infettiva
    • Sudorazioni notturne
    • Perdita di peso > 10% negli ultimi 6 mesi
  • Affaticamento dovuto al linfoma
  • Splenomegalia (> 13 cm)
  • Sindrome da compressione (ureterale, orbitale, gastrointestinale)

  • Una qualsiasi delle seguenti citopenie, dovuta a linfoma:

    • Emoglobina =< 10 g/dL
    • Piastrine =< 100 x 10^9/L
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Versamento pleurico o peritoneale
  • Lattato deidrogenasi (LDH) > limite superiore della norma (ULN) o beta (B)2 microglobulina > ULN
  • Altri sintomi mediati dal linfoma come determinato dal medico curante
• Malattia di stadio II, III o IV
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,0 x 10^9/L
• Conta piastrinica > 50 x 10^9/L
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normale (INR) < 1,5 x (limite superiore della norma) ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) (tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) < 1,5 x ULN (a meno che le anomalie non siano correlate a coagulopatia o disturbo della coagulazione). Se trattato con warfarin o altri antagonisti della vitamina K, allora INR =< 3,0)
• Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Clearance della creatinina > 30 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault modificata
• Bilirubina < 1,5 x ULN a meno che la bilirubina non sia dovuta alla sindrome di Gilbert, coinvolgimento epatico documentato con linfoma o di origine non epatica, nel qual caso la bilirubina non deve superare i 3 g/dL
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare misure contraccettive affidabili iniziate almeno 4 settimane prima della terapia in studio e continuate per 18 mesi dopo l'interruzione della terapia. Le donne in età fertile devono o astenersi completamente dal contatto sessuale eterosessuale o devono utilizzare 2 metodi contraccettivi affidabili. I metodi contraccettivi affidabili includono 1 metodo altamente efficace (dispositivo intrauterino, pillola anticoncezionale, cerotti ormonali, iniezioni, anelli vaginali o impianti) e almeno 1 metodo aggiuntivo (preservativo, diaframma o cappuccio cervicale) ogni volta che fanno sesso con un maschio . I maschi che sono sessualmente attivi devono praticare l'astinenza completa o accettare un preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o in età fertile. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana [B-hCG]) allo screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio
• Firmare (o i loro rappresentanti legalmente accettati devono firmare) un documento di consenso informato indicando che comprendono lo scopo e le procedure richieste per lo studio, compresi i biomarcatori, e sono disposti a partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

• Linfoma attivo noto del sistema nervoso centrale o malattia leptomeningea
• Linfoma follicolare con evidenza di trasformazione diffusa a grandi cellule B
• Linfoma follicolare di grado 3b

• Qualsiasi storia precedente di altro tumore maligno oltre al linfoma follicolare, a meno che il paziente non sia stato libero da malattia per >= 5 anni e ritenuto a basso rischio di recidiva dal medico curante, ad eccezione di:

  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali (ad es. pazienti nei quali la somministrazione di obinutuzumab sarebbe controindicata per motivi di sicurezza)

• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C attivo, infezione da virus dell'epatite B attiva o infezione sistemica attiva batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria attiva che richiede trattamento con antibiotici EV o ricovero in ospedale entro 4 settimane prima dell'inizio del ciclo 1

  • I pazienti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi per la riattivazione dell'epatite B a meno che non sia controindicato
• Pazienti con una storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML), risultati positivi ai test per il virus umano T-linfotropico 1 o sospetta tubercolosi attiva o latente
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
• Anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) tra cui blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado, blocco AV di tipo II o blocco di 3° grado. Il prolungamento dell'intervallo QT non è un'anomalia ECG significativa che giustificherebbe l'esclusione
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 90 giorni dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Soggetti di sesso maschile che intendono generare un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 90 giorni dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Somministrazione di qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia)
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Soggetti con malattia epatica cronica e compromissione epatica che soddisfano la classe Child-Pugh C
• Soggetti che hanno ricevuto un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4 entro 7 giorni prima della prima dose di ibrutinib o soggetti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore o induttore del CYP3A
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste
• Incapace di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e di fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette (in conformità con le normative nazionali e locali sulla privacy in materia)