Obinutuzumab, Ibrutinib og Venetoclax til behandling af tidligere ubehandlet stadium II-IV follikulært lymfom

Inklusionskriterier:

• En diagnose af follikulært lymfom (grad 1, 2 eller 3a), ubehandlet
• Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsesprotokollen
• Bidimensionelt målbar sygdom med mindst én masselæsion >= 2 cm i længste diameter ved CT, PET/CT og/eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)

• Skal have behov for terapi som dokumenteret af mindst et af følgende kriterier:

  • Voluminøs sygdom defineret som:

    • En nodal eller ekstranodal (undtagen milt) masse > 7 cm i dens større diameter eller,
    • Mindst 3 nodale eller ekstranodale steder >= 3 cm i diameter

  • Tilstedeværelse af mindst ét ​​B-symptom:

    • Feber (> 38 Celsius [C]) skyldes ikke infektiøs ætiologi
    • Nattesved
    • Vægttab > 10 % inden for de seneste 6 måneder
  • Træthed på grund af lymfom
  • Splenomegali (> 13 cm)
  • Kompressionssyndrom (ureteral, orbital, gastrointestinal)

  • Enhver af følgende cytopenier på grund af lymfom:

    • Hæmoglobin =< 10 g/dL
    • Blodplader =< 100 x 10^9/L
    • Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,5 x 10^9/L
  • Pleural eller peritoneal effusion
  • Lactatdehydrogenase (LDH) > øvre grænse for normal (ULN) eller beta (B)2 mikroglobulin > ULN
  • Andre lymfommedierede symptomer som bestemt af den behandlende læge
• Stadie II, III eller IV sygdom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,0 x 10^9/L
• Blodpladeantal > 50 x 10^9/L
• Protrombintid (PT)/internationalt normalforhold (INR) < 1,5 x (øvre grænse for normal) ULN og partiel tromboplastintid (PTT) (aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) < 1,5 x ULN (medmindre abnormiteter ikke er relateret til koagulopati eller blødningsforstyrrelse). Ved behandling med warfarin eller andre vitamin K-antagonister er INR =< 3,0)
• Serumaspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALAT) < 3 x øvre normalgrænse (ULN)
• Kreatininclearance > 30 ml/min beregnet ved modificeret Cockcroft-Gault formel
• Bilirubin < 1,5 x ULN, medmindre bilirubin skyldes Gilberts syndrom, dokumenteret leverpåvirkning med lymfom eller af ikke-hepatisk oprindelse, i hvilket tilfælde bilirubin ikke bør overstige 3 g/dL
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive, skal anvende pålidelige svangerskabsforebyggende foranstaltninger, der påbegyndes mindst 4 uger før studiebehandlingen og fortsættes i 18 måneder efter seponering af behandlingen. Kvinder i den fødedygtige alder skal enten helt afholde sig fra heteroseksuel seksuel kontakt eller skal bruge 2 metoder til pålidelig prævention. Pålidelige svangerskabsforebyggende metoder omfatter 1 yderst effektiv metode (intrauterin enhed, p-piller, hormonplastre, injektioner, vaginale ringe eller implantater) og mindst 1 yderligere metode (kondom, mellemgulv eller cervikal hætte) hver gang de har sex med en mand . Mænd, der er seksuelt aktive, skal praktisere fuldstændig afholdenhed eller acceptere et kondom under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller kvinde i den fødedygtige alder. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd under og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum (beta-humant choriongonadotropin [B-hCG]) graviditetstest ved screening. Kvinder, der er gravide eller ammer, er ikke berettigede til denne undersøgelse
• Underskriv (eller deres juridisk acceptable repræsentanter skal underskrive) et informeret samtykkedokument, der angiver, at de forstår formålet med og procedurer, der kræves for undersøgelsen, herunder biomarkører, og er villige til at deltage i undersøgelsen

Ekskluderingskriterier:

• Kendt aktivt centralnervesystem lymfom eller leptomeningeal sygdom
• Follikulært lymfom med tegn på diffus stor B-celle transformation
• Grad 3b follikulært lymfom

• Enhver tidligere anamnese med anden malignitet end follikulært lymfom, medmindre patienten har været fri for sygdom i >= 5 år og følte sig i lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge, undtagen:

  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden tegn på sygdom
• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter investigatorens mening kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib-kapsler eller sætte undersøgelsens resultater i unødig risiko.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på monoklonalt antistofbehandling (f.eks. patienter, hvor dosering med obinutuzumab ville være kontraindiceret af sikkerhedsmæssige årsager)

• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), aktivt hepatitis C-virus, aktiv hepatitis B-virusinfektion eller kendt bakteriel, viral, svampe-, mykobakteriel, parasitisk aktiv systemisk infektion, der kræver behandling med IV-antibiotika eller hospitalsindlæggelse inden for 4 uger før starten af cyklus 1

  • Patienter med inaktiv hepatitis B-infektion skal overholde hepatitis B-reaktiveringsprofylakse, medmindre det er kontraindiceret
• Patienter med en historie med bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), positive testresultater for human T-lymphotropic 1-virus eller mistænkt aktiv eller latent tuberkulose
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification
• Signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive venstre grenblok, 2. grads atrioventrikulær (AV) blok, type II AV-blok eller 3. grads blok. QT-forlængelse er ikke en signifikant EKG-abnormitet, der vil berettige udelukkelse
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide, mens de er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 90 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige forsøgspersoner, der planlægger at blive far til et barn, mens de er tilmeldt denne undersøgelse eller inden for 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Administration af ethvert forsøgsmiddel inden for 28 dage efter første dosis af forsøgslægemidlet
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 14 dage
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger efter første dosis af forsøgslægemidlet
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom eller hæmofili)
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning
• Personer med kronisk leversygdom og nedsat leverfunktion, der opfylder Child-Pugh klasse C
• Forsøgspersoner, der modtog en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A4-hæmmer inden for 7 dage før den første dosis af ibrutinib, eller forsøgspersoner, som kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer eller inducer
• Uvillig eller ude af stand til at deltage i alle nødvendige undersøgelsesevalueringer og -procedurer
• Ude af stand til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give en underskrevet og dateret informeret samtykkeformular (ICF) og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale bestemmelser om beskyttelse af personlige oplysninger)