Sicherheit und Wirksamkeit von CT103A-Zellen bei rezidivierenden/refraktären Antikörper-assoziierten idiopathischen entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems (CARTinNS)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit rezidivierter/refraktärer NMOSD, die zuvor die diagnostischen Kriterien für NMOSD von 2015 International Panel for NMO Diagnosis (IPND) erfüllt haben:

   a. Die Probanden müssen als AQP4-IgG-positive NMOSD gemäß den Kriterien von IPND NMOSD von 2015 diagnostiziert werden und die folgenden Anforderungen erfüllen: i. Mindestens eine Art von Immunsuppressiva wurde über mehr als ein Jahr mit schlecht kontrollierten Symptomen verwendet; ii. Klinischer Nachweis von mindestens zwei Schüben in den letzten 12 Monaten oder drei Schüben in den letzten 24 Monaten und einem Schub in den vorangegangenen 12 Monaten vor dem Screening.

2. Probanden mit MG mit positivem abnormalem Antikörper, MG-ADL-Gesamtpunktzahl ≥ 6 Punkten, MGFA-Klassifikation II-IV, definiert durch die MGFA-Diagnosekriterien von 2013 und die folgenden Anforderungen erfüllen:

   ich. Mindestens ein Immunsuppressivum zur standardisierten Behandlung für mehr als 1 Jahr und eine der folgenden schlechten Kontrollbedingungen: 1) anhaltende Unfähigkeit, das tägliche Leben zu beeinflussen; 2) Verschlimmerung der MG-Symptome und/oder Krisenanfälle treten trotz Standardbehandlung immer noch auf; 3) Unfähigkeit, eine immunsuppressive Therapie zu tolerieren ii. Erfordert Plasmaaustausch oder Erhaltungstherapie mit IV-Gammaglobulin

3. Patienten mit CIDP mit positiven abnormalen Antikörpern, INCAT-Behinderungsskala mit einer Gesamtpunktzahl von 2-9, definiert durch die EFNS/PNS-Diagnosekriterien von 2010, und erfüllen die folgenden Anforderungen:

   ich. Standardisierte Anwendung mindestens einer Erstlinientherapie über mehr als 3 Monate (Cortisolhormontherapie, Gammaglobulin oder Plasmaaustauschtherapie) mit schlecht kontrollierten Symptomen ii. Unfähigkeit, Cortisolhormone, Gammaglobulin und Plasmapherese aufgrund von Nebenwirkungen oder anderen Erkrankungen zu vertragen

4. Patienten mit IMNM mit positivem SRP- oder HMGCR-Antikörper, haben mindestens eine Muskelkraft der proximalen Extremität von weniger als Grad 4 und eine erhöhte Kreatinkinase, definiert durch die ENMC-Diagnosekriterien von 2016, und erfüllen die folgenden Anforderungen:

   ich. Nach mindestens 1-monatiger Kortikosteroidtherapie und standardisierter Anwendung mindestens eines Immunsuppressivums/Modulators (z. B. Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil, Ciclosporin, Tacrolimus, Cyclophosphamid, Leflunomid, intravenöses Gammaglobulin usw.) für mehr als 3 Monate mit schlecht -kontrollierte Symptome.

   ii. Unfähigkeit, die oben genannten traditionellen Therapien aufgrund von Nebenwirkungen oder anderen Bedingungen zu tolerieren

5. Alle akuten toxischen Reaktionen gingen auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 zurück, bewertet unter Verwendung von NCI-CTCAE v5.0, mit Ausnahme derjenigen, die vom Prüfarzt als unbedenklich für die Probanden eingestuft wurden.

6. Eingeschriebene Probanden müssen zufriedenstellende Organfunktionen und Laborbefunde wie folgt aufweisen:

   ich. Blutuntersuchungen: absolute Neutrophilenzahl ≥ 2 × 109/l (oder vom Zentrallabor der Einrichtung festgelegter normaler unterer Grenzwert), Blutplättchen ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥ 100 g/l; ii. Leberfunktion: Gesamtserumbilirubin, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) müssen ≤ 1,5x der institutionellen normalen Obergrenze (ULN) sein; iii. Nierenfunktion: CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (gemäß der folgenden Cockcroft-Gault-Formel); iv. Elektrolyte: Blutkalium ≥ 3,0 mmol/L; Blutkalzium ≥ 2,0 mmol/L, Blutmagnesium ≥ 0,5 mmol/L; v. Gerinnungsfunktion: Fibrinogen ≥ 1,0 g/L; APTT ≤ ULN + 10 s; PT ≤ ULN + 3 s.

7. Blutsauerstoffsättigung > 91 % im Ruhezustand.
8. Echokardiographie deutet auf LVEF ≥ 50 % hin.
9. Erwartete Lebenserwartung ≥ 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes.
10. Nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung müssen die Probanden und ihre Partner bereit sein, innerhalb eines Jahres nach der Infusion von CT103A-Zellen (mit Ausnahme von Verhütungssicherheitsperioden) wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden, Geräte oder Medikamente anzuwenden.
11. Die Probanden müssen vor Beginn der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten haben ohne Mobilisierung für die Herstellung von CAR-T-Zellen keine ausreichenden mononukleären Zellen.
2. Vorgeschichte einer hämolytischen Autoimmunerkrankung.
3. Geschichte der Transplantation solider Organe.
4. Die Patienten wurden innerhalb von 6 Monaten vor der Apherese mit Alemtuzumab behandelt. Die Patienten wurden innerhalb von 3 Monaten vor der Apherese mit Fludarabin oder Cladribin behandelt.
5. Patienten mit Papovavirus-Infektion.
6. Bei den Patienten wurden in den letzten 2 Jahren vor dem Screening bösartige Erkrankungen diagnostiziert, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, Krebs im Stadium I mit vollständiger Resektion und geringem Rückfallrisiko, lokalisiertem Prostatakrebs nach Behandlungen, biopsiebestätigtem In-situ-Zervixkrebs oder Plattenepithelläsion durch PAP-Abstrich.
7. Chronische und aktive Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion, CMV- oder Syphilis-Infektionen gleichzeitig.
8. Die MG-Krise wurde innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme nicht wirksam kontrolliert.
9. Bekannte Vorgeschichte einer primären Immunschwäche (angeboren oder erworben).
10. Patienten mit stark eingeschränkter Herzfunktion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes: instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme), dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ Grad III nach NYHA), schwere ventrikuläre Arrhythmie.
11. Zerebrovaskuläre Unfälle, einschließlich transitorischer ischämischer Attacken oder Schlaganfälle in der Anamnese, traten innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung auf.
12. Größere Operation oder chirurgische Behandlung aus irgendeinem Grund innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
13. Alle schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Komorbiditäten, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung während der Studie beeinträchtigen könnten
14. Frühere Behandlungen: Thymektomie in der Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten vor der CT103A-Infusion;
15. Missbrauch von psychoaktiven Drogen in der Vorgeschichte und gescheiterter Entzug oder psychiatrische Störungen in der Vorgeschichte.
16. Anfällig für Allergien oder schwere Allergien in der Vorgeschichte.
17. Schwangere oder stillende Frauen.
18. Patienten mit anderen Erkrankungen, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Aufnahme eingestuft wurden.

Kriterien für Lymphdepletion und CAR-T-Zellen-Infusion:

Vor der Lymphozytendepletion und der Infusion von CAR-T-Zellen werden die Patienten bewertet, und diejenigen, die die folgenden Kriterien erfüllen, können nicht eingeschlossen werden:

1. Bluttests: Neutrophilenzahl < 2 × 109/l, Thrombozytenzahl < 100 × 109/l oder Hämoglobin < 100 g/l (gilt nicht vor der Infusion);
2. Die Sauerstoffinhalation ist erforderlich, um die Blutsauerstoffsättigung ≥ 91 % aufrechtzuerhalten;
3. Patienten haben die folgenden Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: neue Arrhythmie kann nicht durch Medikamente kontrolliert werden; Hypotonie, die Blutdruckmedikamente erfordert; Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion, die eine intravenöse Antibiotikabehandlung erfordert; Kreatinin-Clearance-Rate < 50 ml/min;
4. Die Patienten benötigen innerhalb einer Woche eine unterstützende Erhaltungstherapie, um die Kriterien für Lymphdepletion oder CAR-T-Zell-Infusion zu erfüllen.
5. Die Zellinfusion wird aus irgendeinem Grund um mehr als 7 Tage nach der Lymphodepletion verzögert;
6. Patienten mit anderen Erkrankungen, die vom Prüfarzt als ungeeignet für eine Lymphdepletion oder Zellinfusion eingestuft wurden.