Bezpieczeństwo i skuteczność komórek CT103A w nawrotowych/opornych na leczenie idiopatycznych chorobach zapalnych układu nerwowego związanych z przeciwciałami (CARTinNS)

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby z nawracającym/opornym na leczenie NMOSD, które wcześniej spełniały kryteria diagnostyczne NMOSD do 2015 r. przez Międzynarodowy Panel ds. Diagnostyki NMO (IPND):

   a. Pacjenci muszą być zdiagnozowani jako AQP4-IgG-dodatni NMOSD zgodnie z kryteriami IPND NMOSD z 2015 r. i spełniać następujące wymagania: Co najmniej jeden rodzaj leków immunosupresyjnych był stosowany przez ponad rok ze słabo kontrolowanymi objawami; II. Dowody kliniczne co najmniej dwóch nawrotów w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub trzech nawrotów w ciągu ostatnich 24 miesięcy i jednego nawrotu w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

2. Pacjenci z MG z pozytywnym wynikiem na obecność nieprawidłowych przeciwciał, całkowity wynik MG-ADL ≥ 6 punktów, klasyfikacja MGFA II-IV zdefiniowana przez kryteria diagnostyczne MGFA 2013 i spełniający następujące wymagania:

   i. Co najmniej jeden rodzaj leku immunosupresyjnego do standardowego leczenia przez ponad 1 rok i jeden z następujących warunków złej kontroli: 1) ciągła niezdolność do wpływania na życie codzienne; 2) Zaostrzenie objawów MG i/lub napady kryzysowe nadal występują pomimo standardowego leczenia; 3) Nietolerancja terapii immunosupresyjnej ii. Wymaga wymiany osocza lub leczenia podtrzymującego gamma globuliną IV

3. Osoby z CIDP z dodatnimi nieprawidłowymi przeciwciałami, w skali niesprawności INCAT z łącznym wynikiem 2-9 określonymi przez kryteria diagnostyczne EFNS/PNS z 2010 r. i spełniają następujące wymagania:

   i. Standaryzowane stosowanie co najmniej jednej terapii pierwszego rzutu przez ponad 3 miesiące (terapia hormonem kortyzolu, gamma globuliną lub terapia wymianą osocza) ze słabo kontrolowanymi objawami ii. Niezdolność do tolerowania hormonów kortyzolu, gamma globuliny i plazmaferezy z powodu działań niepożądanych lub innych stanów

4. Osoby z IMNM z dodatnim wynikiem na przeciwciała SRP lub HMGCR mają co najmniej jedną siłę mięśni proksymalnej kończyny poniżej 4. stopnia i zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej zgodnie z kryteriami diagnostycznymi ENMC 2016 i spełniają następujące wymagania:

   i. Po co najmniej 1 miesiącu leczenia kortykosteroidami i standardowym stosowaniu co najmniej jednego leku immunosupresyjnego/modulatora (np. azatiopryny, metotreksatu, mykofenolanu mofetylu, cyklosporyny, takrolimusu, cyklofosfamidu, leflunomidu, dożylnej gamma globuliny itp.) przez ponad 3 miesiące ze słabo -kontrolowane objawy

   II. Niezdolność do tolerowania powyższych tradycyjnych schematów z powodu działań niepożądanych lub innych warunków

5. Wszystkie ostre reakcje toksyczne ustąpiły do ​​poziomu wyjściowego lub ≤ stopnia 1 ocenionego za pomocą NCI-CTCAE v5.0, z wyjątkiem tych, które badacz uznał za niestanowiące zagrożenia dla uczestników.

6. Zakwalifikowani pacjenci muszą mieć zadowalającą czynność narządów i wyniki badań laboratoryjnych, jak określono w następujący sposób:

   i. Badania krwi: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 2×109/l (lub norma dolna granica ustalona przez centralne laboratorium instytucji), płytki krwi ≥ 100 × 109/l, hemoglobina ≥ 100 g/l; II. Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) muszą być ≤ 1,5-krotnością górnej granicy normy (GGN); iii. Czynność nerek: CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (według następującego wzoru Cockcrofta-Gaulta); iv. Elektrolity: potas we krwi ≥ 3,0 mmol/l; wapń we krwi ≥ 2,0 mmol/l, magnez we krwi ≥ 0,5 mmol/l; v. Funkcja krzepnięcia: fibrynogen ≥ 1,0 g/L; APTT ≤ GGN + 10 s; PT ≤ GGN + 3s.

7. Nasycenie krwi tlenem > 91% w stanie spoczynku.
8. Echokardiografia sugeruje LVEF ≥ 50%.
9. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni według oceny badacza.
10. Po podpisaniu formularza świadomej zgody, pacjentki i ich partnerzy muszą wyrazić wolę stosowania skutecznej i niezawodnej metody antykoncepcji, urządzeń lub leków, w ciągu jednego roku po infuzji komórek CT103A (z wyłączeniem okresów bezpieczeństwa antykoncepcji).
11. Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci nie mają odpowiednich komórek jednojądrzastych bez mobilizacji do wytwarzania komórek CAR-T.
2. Historia autoimmunologicznej choroby hemolitycznej.
3. Historia transplantacji narządów miąższowych.
4. Pacjenci byli leczeni alemtuzumabem w ciągu 6 miesięcy przed aferezą. Pacjenci byli leczeni fludarabiną lub kladrybiną w ciągu 3 miesięcy przed aferezą.
5. Pacjenci z infekcją papowawirusami.
6. U pacjentów zdiagnozowano nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 2 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka w stadium I z całkowitą resekcją i niskim ryzykiem nawrotu, miejscowego raka prostaty po leczeniu, raka szyjki macicy potwierdzonego biopsją in situ lub płaskonabłonkowa zmiana nabłonkowa w rozmazie PAP.
7. Przewlekłe i czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV), wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), CMV lub jednoczesne zakażenie kiłą.
8. Kryzys MG nie był skutecznie kontrolowany w ciągu 2 tygodni przed włączeniem.
9. Znana historia pierwotnego niedoboru odporności (wrodzonego lub nabytego).
10. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności serca, w tym między innymi: niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem), zastoinowa niewydolność serca (stopień ≥ III według NYHA), ciężkie arytmie komorowe.
11. Incydenty naczyniowo-mózgowe, w tym przemijający atak niedokrwienny lub udar w wywiadzie, wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
12. Poważna operacja lub leczenie chirurgiczne spowodowane z jakiegokolwiek powodu w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
13. Wszelkie poważne i/lub niekontrolowane choroby współistniejące, które w opinii badacza mogą zakłócać ocenę podczas badania
14. Wcześniejsze leczenie: historia tymektomii w ciągu 12 miesięcy przed infuzją CT103A;
15. Historia nadużywania narkotyków psychoaktywnych i nie wycofania się lub mają historię zaburzeń psychicznych.
16. Skłonność do alergii lub historia poważnej alergii.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
18. Pacjenci z innymi schorzeniami uznanymi przez badacza za nienadających się do włączenia.

Kryteria limfodeplecji i infuzji komórek CAR-T:

Przed deplecją limfocytów i infuzją komórek CAR-T ocenia się pacjentów i nie można uwzględnić tych, którzy spełniają następujące kryteria:

1. Badania krwi: liczba neutrofili < 2 × 109/l, liczba płytek krwi < 100 × 109/l lub hemoglobina < 100 g/l (nie dotyczy przed infuzją);
2. Wdychanie tlenu jest wymagane do utrzymania wysycenia krwi tlenem ≥ 91%;
3. U pacjentów występują następujące stany, w tym między innymi: nowa arytmia nie może być kontrolowana za pomocą leków; niedociśnienie wymagające leków presyjnych; infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej; klirens kreatyniny < 50 ml/min;
4. Pacjenci wymagają leczenia podtrzymującego w ciągu tygodnia, aby spełnić kryteria limfodeplecji lub infuzji limfocytów CAR.
5. Infuzja komórek jest opóźniona > 7 dni po limfodeplecji z jakiegokolwiek powodu;
6. Pacjenci z innymi schorzeniami uznanymi przez badacza za nieodpowiednich do limfodeplecji lub infuzji komórek.