Seguridad y eficacia de las células CT103A para las enfermedades inflamatorias idiopáticas del sistema nervioso asociadas a anticuerpos recidivantes/refractarias (CARTinNS)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos con NMOSD en recaída/refractario que previamente cumplieron con los criterios de diagnóstico de NMOSD del Panel Internacional para el Diagnóstico de NMO (IPND) de 2015:

   una. Los sujetos deben ser diagnosticados como AQP4-IgG-positivo NMOSD definido por los criterios de 2015 de IPND NMOSD y cumplir con los siguientes requisitos: i. Se ha utilizado al menos un tipo de inmunosupresor durante más de un año con síntomas mal controlados; ii. Evidencia clínica de al menos dos recaídas en los últimos 12 meses o tres recaídas en los últimos 24 meses y una recaída en los 12 meses anteriores antes de la selección.

2. Sujetos con MG con anticuerpos anormales positivos, puntuación total de MG-ADL ≥ 6 puntos, clasificación II-IV de MGFA definida por los criterios de diagnóstico de MGFA de 2013 y que cumplan con el siguiente requisito:

   i. Al menos un tipo de inmunosupresor para tratamiento estandarizado por más de 1 año, y tienen una de las siguientes condiciones de control deficiente: 1) incapacidad continua para afectar la vida diaria; 2) La exacerbación de los síntomas de MG y/o los ataques de crisis todavía ocurren a pesar del tratamiento estándar; 3) Incapacidad para tolerar la terapia inmunosupresora ii. Requiere plasmaféresis o terapia de mantenimiento con gammaglobulina IV

3. Sujetos con CIDP con anticuerpos anormales positivos, escala de discapacidad INCAT con puntaje total de 2-9 definido por los criterios de diagnóstico EFNS/PNS de 2010 y que cumplan con el siguiente requisito:

   i. Uso estandarizado de al menos un tratamiento de primera línea durante más de 3 meses (terapia hormonal con cortisol, gammaglobulina o terapia de recambio plasmático) con síntomas mal controlados ii. Incapacidad para tolerar las hormonas cortisol, la gammaglobulina y la plasmaféresis debido a efectos secundarios u otras afecciones

4. Sujetos con IMNM con anticuerpos SRP o HMGCR positivos, tienen al menos una fuerza muscular proximal de la extremidad inferior a grado 4 y creatina quinasa elevada definida por los criterios de diagnóstico ENMC de 2016 y cumplen con el siguiente requisito:

   i. Después de al menos 1 mes de terapia con corticosteroides y el uso estandarizado de al menos un inmunosupresor/modulador (p. ej., azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida, leflunomida, gammaglobulina intravenosa, etc.) durante más de 3 meses con mal -Síntomas controlados.

   ii. Incapacidad para tolerar los regímenes tradicionales anteriores debido a efectos secundarios u otras condiciones

5. Todas las reacciones tóxicas agudas se resolvieron al valor inicial o ≤ grado 1 evaluadas mediante NCI-CTCAE v5.0, excepto las que el investigador consideró que no presentan riesgos para los sujetos.

6. Los sujetos inscritos deben tener una función orgánica satisfactoria y resultados de laboratorio como se define a continuación:

   i. Exámenes de sangre: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 2×109/L (o límite inferior normal establecido por el laboratorio central de la institución), plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 100 g/L; ii. Función hepática: la bilirrubina sérica total, la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) deben ser ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN); iii. Función renal: CrCl ≥ 60 ml/min/1,73m2 (según la siguiente fórmula de Cockcroft-Gault); IV. Electrolitos: potasio en sangre ≥ 3,0 mmol/L; calcio en sangre ≥ 2,0 mmol/L, magnesio en sangre ≥ 0,5 mmol/L; v. Función de coagulación: fibrinógeno ≥ 1,0 g/L; TTPA ≤ LSN + 10 s; PT ≤ LSN + 3s.

7. Saturación de oxígeno en sangre > 91% en estado de reposo.
8. La ecocardiografía sugiere FEVI ≥ 50%.
9. Esperanza de vida esperada ≥ 12 semanas según la evaluación del investigador.
10. Después de firmar el formulario de consentimiento informado, los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos, dispositivos o medicamentos efectivos y confiables, dentro de un año después de la infusión de células CT103A (excluyendo los períodos de seguridad de la anticoncepción).
11. Los sujetos deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de que comience el estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes no tienen suficientes células mononucleares sin movilización para la fabricación de células CAR-T.
2. Antecedentes de enfermedad hemolítica autoinmune.
3. Historia del trasplante de órgano sólido.
4. Los pacientes fueron tratados con alemtuzumab dentro de los 6 meses previos a la aféresis. Los pacientes fueron tratados con fludarabina o cladribina en los 3 meses anteriores a la aféresis.
5. Pacientes con infección por Papovavirus.
6. Los pacientes han sido diagnosticados con neoplasias malignas en los últimos 2 años antes de la selección, excepto cáncer de piel no melanoma, cánceres en estadio I con resección completa y bajo riesgo de recaída, cáncer de próstata localizado después de los tratamientos, cáncer de cuello uterino in situ confirmado por biopsia o Lesión epitelial escamosa por Papanicolaou.
7. Hepatitis B crónica y activa (VHB), hepatitis C (VHC), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infecciones por CMV o sífilis al mismo tiempo.
8. La crisis de MG no se controló de manera efectiva dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
9. Antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria (innata o adquirida).
10. Pacientes con deterioro grave de la función cardíaca, incluidos, entre otros, los siguientes: angina inestable, infarto de miocardio (dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción), insuficiencia cardíaca congestiva (≥Grado III según la NYHA), arritmia ventricular grave.
11. Los accidentes cerebrovasculares, incluido el accidente isquémico transitorio o antecedentes de accidentes cerebrovasculares, ocurrieron dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
12. Operación mayor o tratamiento quirúrgico causado por cualquier motivo dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
13. Cualquier comorbilidad grave y/o no controlada que pueda interferir con la evaluación durante el estudio a juicio del investigador
14. Tratamientos previos: Antecedentes de timectomía dentro de los 12 meses anteriores a la infusión de CT103A;
15. Antecedentes de abuso de drogas psicoactivas y falta de abstinencia, o antecedentes de trastornos psiquiátricos.
16. Propenso a las alergias o antecedentes de alergia grave.
17. Mujeres embarazadas o lactantes.
18. Pacientes con otras condiciones adjudicadas por el investigador como inadecuadas para la inscripción.

Criterios para el agotamiento de linfocitos y la infusión de células CAR-T:

Antes de la depleción de linfocitos y la infusión de células CAR-T, se evalúa a los pacientes y no se pueden incluir aquellos que cumplan con los siguientes criterios:

1. Análisis de sangre: recuento de neutrófilos < 2 × 109/L, recuento de plaquetas < 100 × 109/L o hemoglobina < 100 g/L (no aplicable antes de la infusión);
2. Se requiere inhalación de oxígeno para mantener la saturación de oxígeno en sangre ≥ 91%;
3. Los pacientes tienen las siguientes condiciones, que incluyen pero no se limitan a: una nueva arritmia que no se puede controlar con medicamentos; hipotensión que requiere fármacos presores; infección bacteriana, fúngica o viral que requiera tratamiento antibiótico intravenoso; índice de aclaramiento de creatinina < 50 ml/min ;
4. Los pacientes requieren tratamiento de soporte de mantenimiento dentro de una semana para cumplir con los criterios de depleción de linfocitos o infusión de células T con CAR.
5. La infusión de células se retrasa > 7 días después del agotamiento de los linfocitos por cualquier motivo;
6. Pacientes con otras condiciones adjudicadas por el investigador como inadecuadas para el agotamiento de linfocitos o la infusión de células.