Sikkerhed og effektivitet af CT103A-celler til recidiverende/ildfaste antistof-associerede idiopatiske inflammatoriske sygdomme i nervesystemet (CARTinNS)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner med recidiverende/refraktær NMOSD, der tidligere opfyldte de diagnostiske kriterier for NMOSD af 2015 International Panel for NMO Diagnosis (IPND):

   en. Forsøgspersoner skal diagnosticeres som AQP4-IgG-positiv NMOSD defineret af 2015-kriterierne for IPND NMOSD og opfylde følgende krav: i. Mindst én slags immunsuppressiv har været brugt i mere end et år med dårligt kontrollerede symptomer; ii. Klinisk dokumentation for mindst to tilbagefald inden for de sidste 12 måneder eller tre tilbagefald inden for de sidste 24 måneder og et tilbagefald inden for de foregående 12 måneder før screening.

2. Forsøgspersoner med MG med positivt unormalt antistof, MG-ADL total score ≥ 6 point, MGFA klassificering II-IV defineret af 2013 MGFA diagnostiske kriterier og opfylder følgende krav:

   jeg. Mindst én slags immunsuppressiv til standardiseret behandling i mere end 1 år, og har en af ​​følgende dårlige kontroltilstande: 1) vedvarende manglende evne til at påvirke dagligdagen; 2) Forværring af MG-symptomer og/eller kriseanfald forekommer stadig på trods af standardbehandling; 3) Manglende evne til at tolerere immunsuppressiv terapi ii. Kræver plasmaudskiftning eller vedligeholdelsesbehandling med IV gammaglobulin

3. Forsøgspersoner med CIDP med positive unormale antistoffer, INCAT handicapskala med total score på 2-9 defineret af 2010 EFNS/PNS diagnostiske kriterier og opfylder følgende krav:

   jeg. Standardiseret brug af mindst én førstelinjebehandling i mere end 3 måneder (kortisolhormonbehandling, gammaglobulin eller plasmaudvekslingsbehandling) med dårligt kontrollerede symptomer ii. Manglende evne til at tolerere kortisolhormoner, gammaglobulin og plasmaferese på grund af bivirkninger eller andre tilstande

4. Forsøgspersoner med IMNM med positivt SRP- eller HMGCR-antistof, har mindst én proksimal muskelstyrke i benene mindre end grad 4 og forhøjet kreatinkinase defineret af 2016 ENMC-diagnostiske kriterier og opfylder følgende krav:

   jeg. Efter mindst 1 måneds kortikosteroidbehandling og standardiseret brug af mindst ét ​​immunsuppressiv/modulator (f.eks. azathioprin, methotrexat, mycophenolatmofetil, cyclosporin, tacrolimus, cyclophosphamid, leflunomid, intravenøst ​​gammaglobulin osv.) i mere end 3 måneder med dårlige -kontrollerede symptomer.

   ii. Manglende evne til at tolerere ovennævnte traditionelle kure på grund af bivirkninger eller andre tilstande

5. Alle akutte toksiske reaktioner forsvandt til baseline eller ≤ grad 1 vurderet ved hjælp af NCI-CTCAE v5.0, undtagen dem, der af investigator blev vurderet til ikke at udgøre nogen risiko for forsøgspersoner.

6. Tilmeldte forsøgspersoner skal have tilfredsstillende organfunktion og laboratorieresultater som defineret af følgende:

   jeg. Blodprøver: absolut neutrofiltal ≥ 2×109/L (eller normal nedre grænse fastsat af institutionens centrale laboratorium), blodplader ≥ 100 × 109/L og hæmoglobin ≥ 100 g/L; ii. Leverfunktion: total serumbilirubin, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) skal være ≤ 1,5x den institutionelle øvre øvre grænse (ULN); iii. Nyrefunktion: CrCl ≥ 60 ml/min/1,73m2 (ifølge følgende Cockcroft-Gault-formel); iv. Elektrolytter: blodkalium ≥ 3,0 mmol/L; blodcalcium ≥ 2,0 mmol/L, blodmagnesium ≥ 0,5 mmol/L; v. Koagulationsfunktion: fibrinogen ≥ 1,0 g/L; APTT ≤ ULN + 10s; PT ≤ ULN + 3s.

7. Blodets iltmætning > 91 % i hviletilstand.
8. Ekkokardiografi antyder LVEF≥ 50 %.
9. Forventet levetid ≥ 12 uger som vurderet af investigator.
10. Efter at have underskrevet den informerede samtykkeformular, skal forsøgspersoner og deres partnere være villige til at bruge effektiv og pålidelig præventionsmetode, udstyr eller medicin inden for et år efter CT103A-celleinfusion (eksklusive sikkerhedsperioder for prævention).
11. Forsøgspersoner skal give skriftligt informeret samtykke, før undersøgelsen påbegyndes.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter har ikke tilstrækkelige mononukleære celler uden mobilisering til CAR-T-cellefremstilling.
2. Anamnese med autoimmun hæmolytisk sygdom.
3. Historie om solid organtransplantation.
4. Patienterne blev behandlet med alemtuzumab inden for 6 måneder før aferese. Patienterne blev behandlet med fludarabin eller cladribin inden for 3 måneder før aferese.
5. Patienter med papovavirusinfektion.
6. Patienter er blevet diagnosticeret med maligniteter inden for de sidste 2 år forud for screening med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, stadium I kræftformer med fuldstændig resektion og lav risiko for tilbagefald, lokaliseret prostatacancer efterbehandlinger, biopsi-bekræftet in situ livmoderhalskræft eller pladeepitellæsion ved PAP-udstrygning.
7. Kronisk og aktiv hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), Human Immundefekt Virus (HIV) infektion, CMV eller syfilis infektioner samtidigt.
8. MG-krisen blev ikke effektivt kontrolleret inden for 2 uger før indskrivning.
9. Kendt historie med primær immundefekt (medfødt eller erhvervet).
10. Patienter med alvorligt nedsat hjertefunktion, herunder men ikke begrænset til følgende: ustabil angina, myokardieinfarkt (inden for 6 måneder før indskrivning), kongestiv hjertesvigt (≥Grade III af NYHA), svær ventrikulær arytmi.
11. Cerebrovaskulære ulykker, herunder forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde, forekom inden for 6 måneder før indskrivning.
12. Større operation eller kirurgisk behandling forårsaget af enhver årsag inden for 4 uger før indskrivning.
13. Eventuelle alvorlige og/eller ukontrollerede komorbiditeter, som kan forstyrre evalueringen under undersøgelsen efter investigators mening
14. Tidligere behandlinger: Anamnese med thymektomi inden for 12 måneder før CT103A-infusion;
15. Anamnese med psykoaktivt stofmisbrug og undladt at trække sig tilbage, eller har en historie med psykiatriske lidelser.
16. Tilbøjelig til allergi eller historie med alvorlig allergi.
17. Gravide eller ammende kvinder.
18. Patienter med andre tilstande vurderet af investigator som uegnede til indskrivning.

Kriterier for lymfodepletion og CAR-T-celleinfusion:

Før lymfocytdepletering og CAR-T-celleinfusion evalueres patienter, og dem, der opfylder følgende kriterier, kan ikke inkluderes:

1. Blodprøver: neutrofiltal < 2 × 109/L, blodpladetal < 100 × 109/L eller hæmoglobin < 100 g/L (ikke relevant før infusion);
2. Iltindånding er påkrævet for at opretholde blodets iltmætning på ≥ 91 %;
3. Patienter har følgende tilstande, herunder men ikke begrænset til: ny arytmi kan ikke kontrolleres af lægemidler; hypotension, der kræver pressormedicin; bakteriel, svampe- eller virusinfektion, der kræver intravenøs antibiotikabehandling; kreatininclearance rate < 50 ml/min;
4. Patienter har behov for vedligeholdelsesstøttende behandling inden for en uge for at opfylde kriterierne for lymfodepletion eller CAR T-celleinfusion.
5. Celleinfusion er forsinket > 7 dage efter lymfodepletion uanset årsag;
6. Patienter med andre tilstande vurderet af investigator som uegnede til lymfodepletion eller celleinfusion.