CT103A-solujen turvallisuus ja tehokkuus uusiutuneissa/refraktorisissa vasta-aineisiin liittyvissä idiopaattisissa hermoston tulehdussairauksissa (CARTinNS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on uusiutunut/refraktuurinen NMOSD ja jotka aiemmin täyttivät NMOSD:n diagnostiset kriteerit vuoteen 2015 mennessä International Panel for NMO Diagnosis (IPND):

   a. Koehenkilöillä on oltava IPND NMOSD:n vuoden 2015 kriteerien määrittelemä AQP4-IgG-positiivinen NMOSD ja täytettävä seuraavat vaatimukset: i. Ainakin yhdenlaista immunosuppressanttia on käytetty yli vuoden ajan huonosti hallinnassa olevin oirein; ii. Kliiniset todisteet vähintään kahdesta pahenemisesta viimeisen 12 kuukauden aikana tai kolmesta pahenemisesta viimeisen 24 kuukauden aikana ja yhdestä relapsista edellisten 12 kuukauden aikana ennen seulontaa.

2. Koehenkilöt, joilla on MG ja positiivinen epänormaali vasta-aine, MG-ADL kokonaispistemäärä ≥ 6 pistettä, MGFA-luokitus II-IV määritelty vuoden 2013 MGFA-diagnostiikkakriteereillä ja täyttävät seuraavat vaatimukset:

   i. Vähintään yhden tyyppinen immunosuppressantti standardoituun hoitoon yli 1 vuoden ajan ja jolla on jokin seuraavista huonoista kontrolliolosuhteista: 1) jatkuva kyvyttömyys vaikuttaa päivittäiseen elämään; 2) MG-oireiden pahenemista ja/tai kriisikohtauksia esiintyy edelleen normaalihoidosta huolimatta; 3) Kyvyttömyys sietää immunosuppressiivista hoitoa ii. Vaatii plasman vaihtoa tai ylläpitohoitoa IV gammaglobuliinilla

3. Koehenkilöt, joilla on CIDP ja joilla on positiivisia epänormaaleja vasta-aineita, INCAT-vammaisuusasteikko, jonka kokonaispistemäärä on 2–9, määritelty vuoden 2010 EFNS/PNS-diagnostiikkakriteereillä ja jotka täyttävät seuraavat vaatimukset:

   i. Vähintään yhden ensilinjan hoidon standardisoitu käyttö yli 3 kuukauden ajan (kortisolihormonihoito, gammaglobuliini- tai plasmanvaihtohoito) huonosti hallittujen oireiden kanssa ii. Kyvyttömyys sietää kortisolihormoneja, gammaglobuliinia ja plasmafereesiä sivuvaikutusten tai muiden tilojen vuoksi

4. Koehenkilöillä, joilla on IMNM, jolla on positiivinen SRP- tai HMGCR-vasta-aine, vähintään yksi proksimaalinen raajan lihasvoima on alle asteen 4 ja kohonnut kreatiinikinaasi, joka on määritelty vuoden 2016 ENMC-diagnostisten kriteerien mukaan, ja he täyttävät seuraavat vaatimukset:

   i. Vähintään yhden kuukauden kortikosteroidihoidon ja vähintään yhden immunosuppressantin/modulaattorin (esim. atsatiopriini, metotreksaatti, mykofenolaattimofetiili, syklosporiini, takrolimuusi, syklofosfamidi, leflunomidi, suonensisäinen gammaglobuliini jne.) standardoidun käytön jälkeen huonosti yli 3 kuukauden ajan. -hallitut oireet.

   ii. Kyvyttömyys sietää yllä mainittuja perinteisiä hoitoja sivuvaikutusten tai muiden olosuhteiden vuoksi

5. Kaikki akuutit toksiset reaktiot ratkesivat lähtötasoon tai ≤ asteeseen 1 arvioitiin käyttämällä NCI-CTCAE v5.0:aa lukuun ottamatta niitä, joiden tutkija katsoi, että ne eivät aiheuta riskejä koehenkilöille.

6. Ilmoittautuneilla koehenkilöillä on oltava tyydyttävä elinten toiminta ja laboratoriolöydökset seuraavien määritelmien mukaisesti:

   i. Verikokeet: absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 2 × 109/l (tai laitoksen keskuslaboratorion asettama normaali alaraja), verihiutaleet ≥ 100 × 109/l ja hemoglobiini ≥ 100 g/l; ii. Maksan toiminta: seerumin kokonaisbilirubiinin, alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) on oltava ≤ 1,5 kertaa laitoksen normaalin yläraja (ULN); iii. Munuaisten toiminta: CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (seuraavan Cockcroft-Gault-kaavan mukaan); iv. Elektrolyytit: veren kalium ≥ 3,0 mmol/L; veren kalsium ≥ 2,0 mmol/L, veren magnesium ≥ 0,5 mmol/L; v. Koagulaatiotoiminto: fibrinogeeni ≥ 1,0 g/l; APTT ≤ ULN + 10 s; PT ≤ ULN + 3s.

7. Veren happisaturaatio > 91 % levossa.
8. Ekokardiografia ehdottaa LVEF-arvoa ≥ 50 %.
9. Odotettu elinajanodote ≥ 12 viikkoa tutkijan arvioiden mukaan.
10. Tietoon perustuvan suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen tutkittavien ja heidän kumppaniensa on oltava valmiita käyttämään tehokasta ja luotettavaa ehkäisymenetelmää, laitteita tai lääkkeitä vuoden kuluessa CT103A-solujen infuusion jälkeen (pois lukien ehkäisyn turvajaksot).
11. Tutkittavien on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuksen aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilailla ei ole riittäviä mononukleaarisia soluja ilman mobilisaatiota CAR-T-solujen valmistukseen.
2. Autoimmuuni hemolyyttinen sairaus historiassa.
3. Kiinteiden elinsiirtojen historia.
4. Potilaita hoidettiin alemtutsumabilla 6 kuukauden sisällä ennen afereesia. Potilaita hoidettiin fludarabiinilla tai kladribiinilla 3 kuukauden sisällä ennen afereesia.
5. Potilaat, joilla on papovavirusinfektio.
6. Potilailla on diagnosoitu pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 2 vuoden aikana ennen seulontaa lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää, vaiheen I syöpiä, joissa on täydellinen resektio ja alhainen uusiutumisriski, paikallinen eturauhassyöpä hoidon jälkeen, biopsialla varmistettu in situ kohdunkaulansyöpä tai levyepiteelin vaurio PAP-näytteellä.
7. Krooninen ja aktiivinen hepatiitti B (HBV), hepatiitti C (HCV), ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, CMV- tai kuppainfektiot samanaikaisesti.
8. MG-kriisiä ei saatu tehokkaasti hallintaan 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
9. Tunnettu primaarinen immuunipuutos (synnynnäinen tai hankittu).
10. Potilaat, joilla on vakava sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti (6 kuukauden sisällä ennen osallistumista), kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (NYHA:n mukaan ≥ Grade III), vaikea kammioarytmia.
11. Aivoverenkiertohäiriöitä, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivohalvaus, tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
12. Mistä tahansa syystä johtuva iso leikkaus tai kirurginen hoito 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
13. Kaikki vakavat ja/tai hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä arviointia tutkimuksen aikana
14. Aiemmat hoidot: kateenpoistoleikkaus 12 kuukauden aikana ennen CT103A-infuusiota;
15. Aiempi psykoaktiivisten huumeiden väärinkäyttö ja epäonnistunut vetäytyminen tai sinulla on ollut psykiatrisia häiriöitä.
16. Alttius allergioille tai vakava allergia historiassa.
17. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
18. Potilaat, joilla on muita sairauksia, jotka tutkija on katsonut soveltumattomiksi.

Lymfodepletion ja CAR-T-solujen infuusion kriteerit:

Ennen lymfosyyttien ehtymistä ja CAR-T-solujen infuusiota potilaat arvioidaan, eikä potilaat, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, voida ottaa mukaan:

1. Verikokeet: neutrofiilien määrä < 2 × 109/l, verihiutaleiden määrä < 100 × 109/l tai hemoglobiini < 100 g/l (ei koske ennen infuusiota);
2. Hapen hengittäminen vaaditaan veren happisaturaation ylläpitämiseksi ≥ 91 %:ssa;
3. Potilailla on seuraavat tilat, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: uutta rytmihäiriötä ei voida hallita lääkkeillä; hypotensio, joka vaatii painelääkkeitä; bakteeri-, sieni- tai virusinfektio, joka vaatii suonensisäistä antibioottihoitoa; kreatiniinin puhdistuma < 50 ml/min;
4. Potilaat tarvitsevat ylläpitohoitoa viikon kuluessa täyttääkseen lymfodepleetion tai CAR T-soluinfuusion kriteerit.
5. Soluinfuusio viivästyy > 7 päivää lymfodepletiosta mistä tahansa syystä;
6. Potilaat, joilla on muita sairauksia, jotka tutkija on katsonut sopimattomiksi lymfodepletioon tai soluinfuusioon.