Sicurezza ed efficacia delle cellule CT103A per le malattie infiammatorie idiopatiche associate agli anticorpi recidivanti/refrattarie del sistema nervoso (CARTinNS)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti con NMOSD recidivato/refrattario che in precedenza soddisfacevano i criteri diagnostici di NMOSD entro il 2015 International Panel for NMO Diagnosis (IPND):

   un. I soggetti devono essere diagnosticati come NMOSD positivi per AQP4-IgG definiti dai criteri 2015 dell'IPND NMOSD e soddisfare i seguenti requisiti: i. Almeno un tipo di immunosoppressore è stato utilizzato per più di un anno con sintomi scarsamente controllati; ii. Evidenza clinica di almeno due recidive negli ultimi 12 mesi o tre recidive negli ultimi 24 mesi e una recidiva nei precedenti 12 mesi prima dello screening.

2. Soggetti con MG con anticorpi anormali positivi, punteggio totale MG-ADL ≥ 6 punti, classificazione MGFA II-IV definita dai criteri diagnostici MGFA 2013 e soddisfano i seguenti requisiti:

   io. Almeno un tipo di immunosoppressore per il trattamento standardizzato per più di 1 anno e presenta una delle seguenti condizioni di scarso controllo: 1) continua incapacità di influenzare la vita quotidiana; 2) L'esacerbazione dei sintomi della MG e/o gli attacchi di crisi continuano a verificarsi nonostante il trattamento standard; 3) Incapacità di tollerare la terapia immunosoppressiva ii. Richiede plasmaferesi o terapia di mantenimento con gammaglobuline EV

3. Soggetti con CIDP con anticorpi anormali positivi, scala di disabilità INCAT con punteggio totale di 2-9 definito dai criteri diagnostici EFNS/PNS 2010 e soddisfano i seguenti requisiti:

   io. Uso standardizzato di almeno una terapia di prima linea per più di 3 mesi (terapia con ormone cortisolo, terapia con gammaglobuline o plasmaferesi) con sintomi scarsamente controllati ii. Incapacità di tollerare gli ormoni del cortisolo, la gamma globulina e la plasmaferesi a causa di effetti collaterali o altre condizioni

4. Soggetti con IMNM con anticorpi SRP o HMGCR positivi, hanno almeno una forza muscolare dell'arto prossimale inferiore al grado 4 e livelli elevati di creatina chinasi definiti dai criteri diagnostici ENMC 2016 e soddisfano i seguenti requisiti:

   io. Dopo almeno 1 mese di terapia con corticosteroidi e uso standardizzato di almeno un immunosoppressore/modulatore (p. es., azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamide, leflunomide, gamma globulina per via endovenosa, ecc.) per più di 3 mesi con scarsa - sintomi controllati.

   ii. Incapacità di tollerare i regimi tradizionali di cui sopra a causa di effetti collaterali o altre condizioni

5. Tutte le reazioni tossiche acute si sono risolte al basale o ≤ grado 1 valutate utilizzando NCI-CTCAE v5.0, ad eccezione di quelle giudicate dallo sperimentatore non comportanti rischi per i soggetti.

6. I soggetti arruolati devono avere una funzionalità degli organi e risultati di laboratorio soddisfacenti come definito da quanto segue:

   io. Esami del sangue: conta assoluta dei neutrofili ≥ 2×109/L (o limite inferiore normale stabilito dal laboratorio centrale dell'istituto), piastrine ≥ 100 × 109/L ed emoglobina ≥ 100 g/L; ii. Funzionalità epatica: la bilirubina sierica totale, l'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) devono essere ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN); iii. Funzionalità renale: CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (secondo la seguente formula di Cockcroft-Gault); iv. Elettroliti: potassio nel sangue ≥ 3,0 mmol/L; calcio ematico ≥ 2,0 mmol/L, magnesio ematico ≥ 0,5 mmol/L; v. Funzione di coagulazione: fibrinogeno ≥ 1,0 g/L; APTT ≤ ULN + 10s; PT ≤ ULN + 3s.

7. Saturazione dell'ossigeno nel sangue > 91% a riposo.
8. L'ecocardiografia suggerisce LVEF≥ 50%.
9. Aspettativa di vita prevista ≥ 12 settimane come valutato dallo sperimentatore.
10. Dopo aver firmato il modulo di consenso informato, i soggetti e i loro partner devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi, dispositivi o medicinali efficaci e affidabili, entro un anno dall'infusione di cellule CT103A (esclusi i periodi di sicurezza contraccettiva).
11. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'inizio dello studio.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti non hanno cellule mononucleate adeguate senza mobilizzazione per la produzione di cellule CAR-T.
2. Storia di malattia emolitica autoimmune.
3. Storia del trapianto di organi solidi.
4. I pazienti sono stati trattati con alemtuzumab entro 6 mesi prima dell'aferesi. I pazienti sono stati trattati con fludarabina o cladribina nei 3 mesi precedenti l'aferesi.
5. Pazienti con infezione da Papovavirus.
6. Pazienti a cui sono stati diagnosticati tumori maligni negli ultimi 2 anni prima dello screening, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma, tumori in stadio I con resezione completa e basso rischio di recidiva, carcinoma prostatico localizzato post-trattamento, carcinoma cervicale in situ confermato da biopsia o lesione epiteliale squamosa mediante PAP test.
7. Contemporaneamente infezioni da epatite B cronica e attiva (HBV), epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV), CMV o sifilide.
8. La crisi di MG non è stata efficacemente controllata entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
9. Storia nota di immunodeficienza primaria (innata o acquisita).
10. Pazienti con grave compromissione della funzionalità cardiaca, inclusi ma non limitati a quanto segue: angina instabile, infarto miocardico (entro 6 mesi prima dell'arruolamento), insufficienza cardiaca congestizia (≥Grado III secondo NYHA), grave aritmia ventricolare.
11. Gli incidenti cerebrovascolari, inclusi attacco ischemico transitorio o anamnesi di ictus, si sono verificati entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
12. Operazione importante o trattamento chirurgico causato da qualsiasi motivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
13. Qualsiasi comorbidità grave e/o incontrollata che possa interferire con la valutazione durante lo studio secondo l'opinione dello sperimentatore
14. Trattamenti precedenti: storia di timectomia nei 12 mesi precedenti l'infusione di CT103A;
15. Storia di abuso di droghe psicoattive e mancato ritiro, o storia di disturbi psichiatrici.
16. Soggetto ad allergie o anamnesi di allergia grave.
17. Donne in gravidanza o in allattamento.
18. Pazienti con altre condizioni giudicate dallo sperimentatore non idonee all'arruolamento.

Criteri per linfodeplezione e infusione di cellule CAR-T:

Prima della deplezione linfocitaria e dell'infusione di cellule CAR-T, i pazienti vengono valutati e quelli che soddisfano i seguenti criteri non possono essere inclusi:

1. Esami del sangue: conta dei neutrofili < 2 × 109/L, conta piastrinica < 100 × 109/L o emoglobina < 100 g/L (non applicabile prima dell'infusione);
2. L'inalazione di ossigeno è necessaria per mantenere la saturazione di ossigeno nel sangue ≥ 91%;
3. I pazienti presentano le seguenti condizioni, incluse ma non limitate a: nuove aritmie non controllabili dai farmaci; ipotensione che richiede farmaci pressori; infezione batterica, fungina o virale che richiede un trattamento antibiotico per via endovenosa; velocità di clearance della creatinina < 50 ml/min;
4. I pazienti richiedono un trattamento di supporto di mantenimento entro una settimana per soddisfare i criteri per linfodeplezione o infusione di cellule CAR T.
5. L'infusione cellulare è ritardata > 7 giorni dopo la linfodeplezione per qualsiasi motivo;
6. Pazienti con altre condizioni giudicate dallo sperimentatore non idonee per linfodeplezione o infusione cellulare.