Bezpečnost a účinnost buněk CT103A pro idiopatická zánětlivá onemocnění nervového systému spojená s relapsem/refrakterní protilátkou (CARTinNS)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty s relabující/refrakterní NMOSD, které dříve splnily diagnostická kritéria NMOSD od roku 2015 Mezinárodní panel pro diagnostiku NMO (IPND):

   A. Subjekty musí být diagnostikovány jako AQP4-IgG-pozitivní NMOSD definované kritérii IPND NMOSD z roku 2015 a musí splňovat následující požadavky: i. Alespoň jeden druh imunosupresiva byl používán déle než jeden rok se špatně kontrolovanými příznaky; ii. Klinické důkazy nejméně dvou relapsů za posledních 12 měsíců nebo tří relapsů za posledních 24 měsíců a jednoho relapsu za posledních 12 měsíců před screeningem.

2. Subjekty s MG s pozitivní abnormální protilátkou, celkovým skóre MG-ADL ≥ 6 bodů, klasifikací MGFA II-IV definovanou diagnostickými kritérii MGFA z roku 2013 a splňující následující požadavek:

   i. Alespoň jeden druh imunosupresiva pro standardizovanou léčbu po dobu delší než 1 rok a mají jeden z následujících stavů špatné kontroly: 1) nepřetržitá neschopnost ovlivňovat každodenní život; 2) Exacerbace symptomů MG a/nebo krizové ataky se i přes standardní léčbu stále vyskytují; 3) Neschopnost tolerovat imunosupresivní léčbu ii. Vyžaduje výměnu plazmy nebo udržovací terapii IV gama globulinem

3. Subjekty s CIDP s pozitivními abnormálními protilátkami, stupnicí invalidity INCAT s celkovým skóre 2-9 definovaným diagnostickými kritérii EFNS/PNS z roku 2010 a splňující následující požadavek:

   i. Standardizované použití alespoň jedné terapie první volby po dobu delší než 3 měsíce (hormonální terapie kortizolem, gamaglobulin nebo terapie výměny plazmy) se špatně kontrolovanými příznaky ii. Neschopnost tolerovat hormony kortizolu, gamaglobulin a plazmaferézu kvůli vedlejším účinkům nebo jiným stavům

4. Subjekty s IMNM s pozitivní protilátkou SRP nebo HMGCR, mají alespoň jednu svalovou sílu proximální končetiny nižší než stupeň 4 a zvýšenou kreatinkinázu definovanou diagnostickými kritérii ENMC z roku 2016 a splňují následující požadavek:

   i. Po alespoň 1 měsíci kortikoterapie a standardizovaném užívání alespoň jednoho imunosupresiva/modulátoru (např. azathioprin, methotrexát, mykofenolát mofetil, cyklosporin, takrolimus, cyklofosfamid, leflunomid, intravenózní gamaglobulin atd.) po dobu delší než 3 měsíce - kontrolované příznaky.

   ii. Neschopnost tolerovat výše uvedené tradiční režimy kvůli vedlejším účinkům nebo jiným podmínkám

5. Všechny akutní toxické reakce vymizely na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň hodnocené pomocí NCI-CTCAE v5.0 s výjimkou těch, které výzkumník usoudil, že nepředstavují pro subjekty žádná rizika.

6. Zařazení jedinci musí mít uspokojivou orgánovou funkci a laboratorní nálezy, jak je definováno následovně:

   i. Krevní testy: absolutní počet neutrofilů ≥ 2×109/l (nebo normální dolní limit stanovený centrální laboratoří instituce), krevní destičky ≥ 100 × 109/l a hemoglobin ≥ 100 g/l; ii. Funkce jater: celkový sérový bilirubin, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) musí být ≤ 1,5x vyšší než ústavní normální horní hranice (ULN); iii. Funkce ledvin: CrCl ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (podle následujícího Cockcroft-Gaultova vzorce); iv. Elektrolyty: draslík v krvi ≥ 3,0 mmol/l; vápník v krvi ≥ 2,0 mmol/l, hořčík v krvi ≥ 0,5 mmol/l; v. Koagulační funkce: fibrinogen ≥ 1,0 g/l; APTT ≤ ULN + 10 s; PT ≤ ULN + 3 s.

7. Saturace krve kyslíkem > 91 % v klidovém stavu.
8. Echokardiografie naznačuje LVEF≥ 50 %.
9. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů podle hodnocení zkoušejícího.
10. Po podepsání formuláře informovaného souhlasu musí být subjekty a jejich partneři ochotni používat účinnou a spolehlivou metodu antikoncepce, zařízení nebo léky do jednoho roku po infuzi buněk CT103A (s výjimkou období bezpečnosti antikoncepce).
11. Subjekty musí před zahájením studie poskytnout písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nemají dostatek mononukleárních buněk bez mobilizace pro výrobu CAR-T buněk.
2. Autoimunitní hemolytické onemocnění v anamnéze.
3. Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
4. Pacienti byli léčeni alemtuzumabem během 6 měsíců před aferézou. Pacienti byli léčeni fludarabinem nebo kladribinem během 3 měsíců před aferézou.
5. Pacienti s infekcí papovaviry.
6. Pacientkám byly diagnostikovány malignity v posledních 2 letech před screeningem s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, karcinomů stadia I s kompletní resekcí a nízkým rizikem relapsu, lokalizovaného karcinomu prostaty po léčbě, biopsií potvrzeného karcinomu děložního čípku in situ, popř. skvamózní epiteliální léze nátěrem PAP.
7. Chronická a aktivní hepatitida B (HBV), hepatitida C (HCV), infekce virem lidské imunodeficience (HIV), infekce CMV nebo syfilis souběžně.
8. MG krize nebyla účinně kontrolována do 2 týdnů před zařazením.
9. Známá anamnéza primární imunodeficience (vrozené nebo získané).
10. Pacienti se závažnou poruchou srdeční funkce, včetně, ale bez omezení na následující: nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu (během 6 měsíců před zařazením), městnavé srdeční selhání (≥stupeň III podle NYHA), závažná ventrikulární arytmie.
11. Cévní mozkové příhody, včetně tranzitorní ischemické ataky nebo cévní mozkové příhody v anamnéze, se vyskytly během 6 měsíců před zařazením do studie.
12. Velká operace nebo chirurgické ošetření způsobené z jakéhokoli důvodu do 4 týdnů před zařazením.
13. Jakékoli závažné a/nebo nekontrolované komorbidity, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat hodnocení během studie
14. Předchozí léčby: anamnéza thymektomie během 12 měsíců před infuzí CT103A;
15. Anamnéza zneužívání psychoaktivních drog a selhání odvykání nebo psychiatrické poruchy v anamnéze.
16. Sklon k alergiím nebo závažná alergie v anamnéze.
17. Těhotné nebo kojící ženy.
18. Pacienti s jinými stavy, které zkoušející označil za nevhodné pro zařazení.

Kritéria pro lymfodepleci a infuzi CAR-T buněk:

Před deplecí lymfocytů a infuzí CAR-T buněk jsou pacienti hodnoceni a nemohou být zahrnuti ti, kteří splňují následující kritéria:

1. Krevní testy: počet neutrofilů < 2 × 109/l, počet krevních destiček < 100 × 109/l nebo hemoglobin < 100 g/l (nelze použít před infuzí);
2. Inhalace kyslíku je nutná k udržení saturace krve kyslíkem ≥ 91 %;
3. Pacienti mají následující stavy, včetně, ale bez omezení na: novou arytmii nelze kontrolovat léky; hypotenze vyžadující presorické léky; bakteriální, plísňová nebo virová infekce vyžadující intravenózní léčbu antibiotiky; rychlost clearance kreatininu < 50 ml/min ;
4. Pacienti vyžadují udržovací podpůrnou léčbu do jednoho týdne, aby splnili kritéria pro lymfodepleci nebo infuzi CAR T buněk.
5. Infuze buněk je z jakéhokoli důvodu zpožděna > 7 dní po lymfodepleci;
6. Pacienti s jinými stavy, které zkoušející označil za nevhodné pro lymfodepleci nebo buněčnou infuzi.