Cabozantinib bei hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Diagnose von HCC gemäß AASLD-Richtlinien
2. Erkrankungen, die einer kurativen Behandlung nicht zugänglich sind (z. Operation, Transplantation, Radiofrequenzablation)
3. Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (einschließlich Anti-PD1, Anti-CTLA4, Anti-PD1 plus Anti-CTLA4 oder höherwertige Wirkstoffe plus andere zielgerichtete Wirkstoffe)
4. Bei Patienten, die den Immun-Checkpoint-Inhibitor aufgrund fortschreitender Erkrankung absetzen, muss die Dauer der Behandlung mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor 8 Wochen oder länger betragen
5. Erholung auf ≤ Grad 1 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die Nebenwirkungen sind klinisch nicht signifikant und/oder bei unterstützender Therapie stabil
6. Lebenserwartung von 12 Wochen oder länger
7. Alter ≥ 18 Jahre alt
8. ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2

9. Angemessene hämatologische Funktion

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,2 x 109/l
   2. Blutplättchen ≥ 60 x 109/l
   3. Hämoglobin ≥ 8 g/dl

10. Ausreichende Nierenfunktion

    1. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze der normalen oder berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Gleichung) UND
    2. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) oder Protein im 24-Stunden-Urin < 1 g
11. Child-Pugh-Score von A5 oder 6
12. Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
13. Serumalbumin > 2 g/dl (> 20 g/l)
14. Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3,0 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
15. Hämoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8 %
16. Antivirale Therapie gemäß lokalem Behandlungsstandard bei aktiver Hepatitis B (HBV)-Infektion
17. Fähigkeit, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und unterzeichnete Einverständniserklärung
18. Sexuell aktive, fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von Studienbehandlung
19. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein.

Ausschlusskriterien:

1. Fibrolamellares Karzinom oder gemischtes hepatozelluläres Cholangiokarzinom
2. Vorherige Behandlung mit Cabozantinib
3. Mehr als zwei Linien der systemischen Therapie (d.h. Cabozantinib muss entweder eine systemische Zweit- oder Drittlinientherapie sein)
4. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Radiochirurgie) behandelt wurden und mindestens 3 Monate vor der Randomisierung stabil waren.
5. Gleichzeitige Steroidanwendung von Prednisolon > 10 mg einmal täglich
6. Vorhandensein einer Thrombose oder Tumorinvasion in der unteren Hohlvene
7. Gleichzeitige Antikoagulation in therapeutischer Dosierung mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Warfarin-verwandten Mitteln, niedermolekularem Heparin (LMWH), Thrombin- oder Gerinnungsfaktor-X-(FXa)-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und niedrig dosiertes LMWH sind erlaubt.

8. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich i. Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen ii. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung iii. Schlaganfall (einschließlich TIA), Myokardinfarkt oder anderes ischämisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten iv. Thromboembolisches Ereignis innerhalb von 3 Monaten. Patienten mit Thrombosen des Portal-/Lebergefäßsystems, die einer zugrunde liegenden Lebererkrankung und/oder einem Lebertumor zugeschrieben werden, sind geeignet. b. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung/Blutung verbunden sind: i. In den Gastrointestinaltrakt eindringende Tumore, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss, intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten

9. Größere Operation innerhalb von 2 Monaten vor Randomisierung. Die vollständige Heilung von einem größeren chirurgischen Eingriff muss 1 Monat vor der Randomisierung stattgefunden haben. Die vollständige Heilung von kleineren chirurgischen Eingriffen (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) muss mindestens 7 Tage vor der Registrierung stattgefunden haben. Patienten mit klinisch relevantem co d. Kavernierende Lungenläsion(en) oder endobronchiale Erkrankung
10. Läsion, die in ein großes Blutgefäß eindringt (z. B. Pulmonalarterie oder Aorta)
11. Klinisch signifikantes Blutungsrisiko, einschließlich der folgenden innerhalb von 3 Monaten nach der Registrierung: Hämaturie, Hämatemesis, Hämoptyse von > 0,5 Teelöffeln (> 2,5 ml) rotem Blut oder andere Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese, sofern nicht reversibel externe Faktoren
12. Probanden mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko sind mit der folgenden Klarstellung ausgeschlossen: Probanden mit früherer Varizenblutung in der Vorgeschichte müssen mindestens 6 Monate vor der Studie mit einer adäquaten endoskopischen Therapie ohne Anzeichen von wiederkehrenden Blutungen behandelt worden sein Eintritt und muss bei optimaler medizinischer Versorgung stabil sein (z. nicht-selektiver Betablocker, Protonenpumpenhemmer) bei Studieneintritt.
13. Mittelschwerer oder schwerer Aszites (Radiologisch nachgewiesener, aber klinisch unbedeutender Aszites ist erlaubt)
14. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms innerhalb von 21 Tagen nach Registrierung Hinweis: Wenn das QTcF im ersten EKG > 500 ms beträgt, sollten insgesamt 3 EKGs durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht.
15. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen
16. Schwangere oder stillende Frauen
17. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten, niedriggradigen Tumoren, die als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Therapie behandelt werden
18. Andere klinisch signifikante Störungen, die von Prüfärzten als ungeeignet für die klinische Studie beurteilt werden