Kabozantynib w raku wątrobowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie HCC zgodnie z wytycznymi AASLD
2. Choroba, której nie można wyleczyć (np. chirurgia, przeszczep, ablacja prądem o częstotliwości radiowej)
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (w tym anty-PD1, anty-CTLA4, anty-PD1 plus anty-CTLA4 lub wyżej wymienione środki plus inne środki ukierunkowane)
4. W przypadku pacjentów, którzy zaprzestali stosowania inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego z powodu postępującej choroby, czas trwania inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego musi wynosić co najmniej 8 tygodni
5. Powrót do stopnia ≤ 1 po toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego
6. Oczekiwana długość życia 12 tygodni lub dłużej
7. Wiek ≥ 18 lat
8. Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2

9. Odpowiednia funkcja hematologiczna

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,2 x109/l
   2. Płytki krwi ≥ 60 x 109/l
   3. Hemoglobina ≥ 8 g/dl

10. Odpowiednia czynność nerek

    1. kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica prawidłowego lub wyliczonego klirensu kreatyniny ≥ 40 ml/min (za pomocą równania Cockrofta-Gaulta) ORAZ
    2. stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu < 1 g
11. Wynik Child-Pugh A5 lub 6
12. Bilirubina całkowita ≤ 2 mg/dl (≤ 34,2 μmol/l)
13. Albumina surowicy > 2 g/dl (> 20 g/l)
14. Aminotransferaza alaninowa (ALT) < 3,0 górna granica normy (GGN)
15. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8%
16. Terapia przeciwwirusowa zgodnie z lokalnymi standardami opieki w przypadku aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
17. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz podpisanej świadomej zgody
18. Aktywne seksualnie płodne osoby i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (np. metod mechanicznych, w tym prezerwatywy dla mężczyzn, prezerwatyw dla kobiet lub krążków z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki studiować leczenie
19. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego.

Kryteria wyłączenia:

1. Rak włóknisto-blaszkowy lub mieszany rak dróg żółciowych wątrobowokomórkowych
2. Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
3. Więcej niż dwie linie terapii systemowej (tj. kabozantynib musi być leczeniem ogólnoustrojowym drugiego lub trzeciego rzutu)
4. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie jest odpowiednio leczona radioterapią i/lub chirurgicznie (w tym radiochirurgią) i stabilna przez co najmniej 3 miesiące przed randomizacją.
5. Jednoczesne stosowanie sterydów z prednizolonem >10 mg raz na dobę
6. Obecność zakrzepicy lub naciekania guza w żyle głównej dolnej
7. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych w dawkach terapeutycznych z lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub leki podobne do warfaryny, heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), inhibitory trombiny lub czynnika krzepnięcia X (FXa) lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone są niskie dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony serca (zgodnie z obowiązującymi lokalnymi wytycznymi), małe dawki warfaryny (≤ 1 mg/dobę) i małe dawki LMWH.

8. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

   a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym i. Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub poważne zaburzenia rytmu serca ii. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub rozkurczowe > 100 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego iii. Udar (w tym TIA), zawał mięśnia sercowego lub inne zdarzenie niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy iv. Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 3 miesięcy. Pacjenci z zakrzepicą naczyń wrotnych/wątrobowych przypisywaną podstawowej chorobie wątroby i/lub nowotworowi wątroby kwalifikują się b. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania/krwawienia z przetoki: Nowotwory naciekające przewód pokarmowy, czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub wyrostka robaczkowego, ostre zapalenie trzustki lub ostra niedrożność przewodu trzustkowego lub przewodu żółciowego wspólnego lub niedrożność ujścia żołądka ii. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy

9. Duża operacja w ciągu 2 miesięcy przed randomizacją. Całkowite wyleczenie po dużym zabiegu chirurgicznym musiało nastąpić na 1 miesiąc przed randomizacją. Całkowite wygojenie po drobnych operacjach (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) musi nastąpić co najmniej 7 dni przed rejestracją. Osoby z klinicznie istotnym cod. Kawitujące zmiany w płucach lub choroba wewnątrzoskrzelowa
10. Zmiana naciekająca duże naczynie krwionośne (np. tętnicę płucną lub aortę)
11. Klinicznie istotne ryzyko krwawienia, w tym następujące w ciągu 3 miesięcy od rejestracji: krwiomocz, krwawe wymioty, krwioplucie >0,5 łyżeczki (>2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne objawy wskazujące na krwotok płucny lub inne istotne krwawienia w wywiadzie, jeśli nie były spowodowane odwracalnym czynniki zewnętrzne
12. Osoby z nieleczonymi lub niecałkowicie leczonymi żylakami z krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia są wykluczone z następującym wyjaśnieniem: osoby z wcześniejszym krwawieniem z żylaków muszą być leczone odpowiednią terapią endoskopową bez objawów nawracających krwawień przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem wejścia i musi być stabilny przy optymalnym postępowaniu medycznym (np. nieselektywny beta-adrenolityk, inhibitor pompy protonowej) na początku badania.
13. Umiarkowane lub ciężkie wodobrzusze (dozwolone jest wodobrzusze wykrywane radiologicznie, ale nieistotne klinicznie)
14. Skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 21 dni od rejestracji Uwaga: Jeżeli QTcF wynosi > 500 ms w pierwszym EKG, należy wykonać łącznie 3 EKG. Jeśli średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie.
15. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku
16. Samice w ciąży lub karmiące
17. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed randomizacją, z wyjątkiem powierzchownych raków skóry lub zlokalizowanych guzów o niskim stopniu złośliwości uznanych za wyleczone i nieleczonych terapią systemową
18. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które badacze uznają za nieodpowiednie do badania klinicznego