Cabozantinibe no Carcinoma Hepatocelular

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de CHC de acordo com as diretrizes da AASLD
2. Doença que não é passível de tratamento curativo (por exemplo, cirurgia, transplante, ablação por radiofrequência)
3. Tratamento prévio com inibidor de ponto de controle imunológico (incluindo anti-PD1, anti-CTLA4, anti-PD1 mais anti-CTLA4 ou agentes acima mais outros agentes direcionados)
4. Para pacientes que interrompem o inibidor do ponto de controle imunológico devido à doença progressiva, a duração do inibidor do ponto de controle imunológico deve ser de 8 semanas ou mais
5. Recuperação para ≤ Grau 1 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte
6. Expectativa de vida de 12 semanas ou mais
7. Idade ≥ 18 anos
8. Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2

9. Função hematológica adequada

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,2 x109/L
   2. Plaquetas ≥ 60 x 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 8g/dL

10. Função renal adequada

    1. creatinina sérica ≤ 1,5 × limite superior da depuração de creatinina normal ou calculada ≥ 40 mL/min (usando a equação de Cockroft-Gault) E
    2. relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) ou proteína na urina de 24 horas < 1 g
11. Pontuação de Child-Pugh de A5 ou 6
12. Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
13. Albumina sérica > 2 g/dL (> 20 g/L)
14. Alanina aminotransferase (ALT) < 3,0 limite superior do normal (ULN)
15. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8%
16. Terapia antiviral de acordo com o padrão local de atendimento em caso de infecção ativa por hepatite B (HBV)
17. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e consentimento informado assinado
18. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de estudar tratamento
19. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem.

Critério de exclusão:

1. Carcinoma fibrolamelar ou colangiocarcinoma hepatocelular misto
2. Tratamento anterior com cabozantinibe
3. Mais de duas linhas de terapia sistêmica (i.e. cabozantinibe deve ser tratamento sistêmico de 2ª linha ou 3ª linha)
4. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes da randomização.
5. Uso concomitante de esteroides com prednisolona >10mg uma vez ao dia
6. Presença de trombose ou invasão tumoral na veia cava inferior
7. Anticoagulação concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina de baixo peso molecular (HBPM), trombina ou inibidores do fator X de coagulação (FXa) ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Baixa dose de aspirina para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis), baixa dose de varfarina (≤ 1 mg/dia) e baixa dose de HBPM são permitidos.

8. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   uma. Distúrbios cardiovasculares, incluindo i. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou arritmias cardíacas graves ii. Hipertensão não controlada definida como PA sustentada > 150 mm Hg sistólica, ou > 100 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal iii. AVC (incluindo AIT), infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico dentro de 6 meses iv. Evento tromboembólico em 3 meses. Indivíduos com trombose da vasculatura portal/hepática atribuída a doença hepática subjacente e/ou tumor hepático são elegíveis b. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação/sangramento de fístula: i. Tumores que invadem o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal, abscesso intra-abdominal em 6 meses

9. Grande cirurgia dentro de 2 meses antes da randomização. A cura completa de uma grande cirurgia deve ter ocorrido 1 mês antes da randomização. A cicatrização completa de uma pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração dentária) deve ter ocorrido pelo menos 7 dias antes do registro. Sujeitos com co d clinicamente relevante. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou doença endobrônquica
10. Lesão invadindo um grande vaso sanguíneo (por exemplo, artéria pulmonar ou aorta)
11. Risco de sangramento clinicamente significativo, incluindo o seguinte dentro de 3 meses após o registro: hematúria, hematêmese, hemoptise de > 0,5 colher de chá (> 2,5 mL) de sangue vermelho ou outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar ou história de outro sangramento significativo, se não for reversível fatores externos
12. Indivíduos com varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento são excluídos com o seguinte esclarecimento: indivíduos com histórico de sangramento varicoso anterior devem ter sido tratados com terapia endoscópica adequada sem qualquer evidência de sangramento recorrente por pelo menos 6 meses antes do estudo entrada e deve ser estável no gerenciamento médico ideal (por exemplo, betabloqueador não seletivo, inibidor da bomba de prótons) no início do estudo.
13. Ascite moderada ou grave (ascite detectada radiologicamente, mas clinicamente insignificante é permitida)
14. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms em 21 dias após o registro Nota: Se o QTcF for > 500 ms no primeiro ECG, um total de 3 ECGs deve ser realizado. Se a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF for ≤ 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito.
15. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo
16. Fêmeas grávidas ou lactantes
17. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da randomização, exceto para cânceres de pele superficiais ou tumores localizados de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica
18. Outros distúrbios clinicamente significativos que são julgados pelos investigadores como inadequados para o ensaio clínico