Cabozantinib nel carcinoma epatocellulare

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di HCC secondo le linee guida AASLD
2. Malattia che non è suscettibile di un trattamento curativo (ad es. chirurgia, trapianto, ablazione con radiofrequenza)
3. Precedente trattamento con inibitore del checkpoint immunitario (inclusi anti-PD1, anti-CTLA4, anti-PD1 più anti-CTLA4 o agenti superiori più altri agenti mirati)
4. Per i pazienti che interrompono l'inibitore del checkpoint immunitario a causa della progressione della malattia, la durata dell'inibitore del checkpoint immunitario deve essere di 8 settimane o più
5. Recupero a ≤ Grado 1 da tossicità correlate a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto
6. Aspettativa di vita di 12 settimane o più
7. Età ≥ 18 anni
8. Performance status ECOG di 0, 1 o 2

9. Adeguata funzionalità ematologica

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,2 x109/L
   2. Piastrine ≥ 60 x 109/L
   3. Emoglobina ≥ 8 g/dL

10. Adeguata funzionalità renale

    1. creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della clearance della creatinina normale o calcolata ≥ 40 mL/min (utilizzando l'equazione di Cockroft-Gault) E
    2. rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) o proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1 g
11. Punteggio Child-Pugh di A5 o 6
12. Bilirubina totale ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
13. Albumina sierica > 2 g/dL (> 20 g/L)
14. Alanina aminotransferasi (ALT) < 3,0 limite superiore della norma (ULN)
15. Emoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8%
16. Terapia antivirale secondo lo standard di cura locale in caso di infezione attiva da epatite B (HBV).
17. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e il consenso informato firmato
18. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di trattamento in studio
19. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma fibrolamellare o colangiocarcinoma epatocellulare misto
2. Precedente trattamento con cabozantinib
3. Più di due linee di terapia sistemica (es. cabozantinib deve essere un trattamento sistemico di 2a o 3a linea)
4. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 3 mesi prima della randomizzazione.
5. Uso concomitante di steroidi di prednisolone > 10 mg una volta al giorno
6. Presenza di trombosi o invasione tumorale nella vena cava inferiore
7. Anticoagulazione concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina a basso peso molecolare (LMWH), trombina o inibitori del fattore X della coagulazione (FXa) o agenti antipiastrinici (p. es., clopidogrel). Sono consentiti l'aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili), il warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/giorno) e l'LMWH a basso dosaggio.

8. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   un. Patologie cardiovascolari tra cui i. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmie cardiache gravi ii. Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale iii. Ictus (incluso TIA), infarto del miocardio o altro evento ischemico entro 6 mesi iv. Evento tromboembolico entro 3 mesi. Sono ammissibili i soggetti con trombosi del sistema vascolare portale/epatico attribuite a malattia epatica sottostante e/o tumore al fegato b. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione/sanguinamento di fistole: i. Tumori che invadono il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta o ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, occlusione intestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi

9. Chirurgia maggiore entro 2 mesi prima della randomizzazione. La completa guarigione da un intervento chirurgico maggiore deve essersi verificata 1 mese prima della randomizzazione. La guarigione completa da un intervento chirurgico minore (ad esempio, semplice escissione, estrazione del dente) deve essere avvenuta almeno 7 giorni prima della registrazione. Soggetti con co d. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o malattia endobronchiale
10. Lesione che invade un grande vaso sanguigno (p. es., arteria polmonare o aorta)
11. Rischio di sanguinamento clinicamente significativo, inclusi i seguenti entro 3 mesi dalla registrazione: ematuria, ematemesi, emottisi > 0,5 cucchiaini (> 2,5 mL) di sangue rosso o altri segni indicativi di emorragia polmonare o anamnesi di altri sanguinamenti significativi se non dovuti a reversibilità fattori esterni
12. I soggetti con varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento sono esclusi con il seguente chiarimento: i soggetti con anamnesi di precedente sanguinamento da varici devono essere stati trattati con un'adeguata terapia endoscopica senza alcuna evidenza di sanguinamento ricorrente per almeno 6 mesi prima dello studio ingresso e deve essere stabile su una gestione medica ottimale (ad es. beta-bloccanti non selettivi, inibitore della pompa protonica) all'ingresso nello studio.
13. Ascite moderata o grave (è consentita l'ascite rilevata radiologicamente ma clinicamente non significativa)
14. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 21 giorni dalla registrazione Nota: se il QTcF è > 500 ms nel primo ECG, è necessario eseguire un totale di 3 ECG. Se la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF è ≤ 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a questo riguardo.
15. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio
16. Donne in gravidanza o in allattamento
17. Diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della randomizzazione, ad eccezione dei tumori cutanei superficiali o dei tumori localizzati di basso grado considerati curati e non trattati con terapia sistemica
18. Altri disturbi clinicamente significativi che sono giudicati dai ricercatori non idonei per la sperimentazione clinica