Cabozantinib dans le carcinome hépatocellulaire

Critère d'intégration:

1. Diagnostic du CHC selon les directives de l'AASLD
2. Maladie qui ne se prête pas à un traitement curatif (par ex. chirurgie, greffe, ablation par radiofréquence)
3. Traitement antérieur avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire (y compris anti-PD1, anti-CTLA4, anti-PD1 plus anti-CTLA4, ou des agents ci-dessus plus d'autres agents ciblés)
4. Pour les patients qui arrêtent l'inhibiteur du point de contrôle immunitaire en raison d'une maladie évolutive, la durée de l'inhibiteur du point de contrôle immunitaire doit être de 8 semaines ou plus
5. Récupération à ≤ Grade 1 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les événements indésirables ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien
6. Espérance de vie de 12 semaines ou plus
7. Âge ≥ 18 ans
8. Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2

9. Fonction hématologique adéquate

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,2 x109/L
   2. Plaquettes ≥ 60 x 109/L
   3. Hémoglobine ≥ 8g/dL

10. Fonction rénale adéquate

    1. créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la clairance de la créatinine normale ou calculée ≥ 40 mL/min (selon l'équation de Cockroft-Gault) ET
    2. rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) ou protéines urinaires sur 24 heures < 1 g
11. Score Child-Pugh de A5 ou 6
12. Bilirubine totale ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
13. Albumine sérique > 2 g/dL (> 20 g/L)
14. Alanine aminotransférase (ALT) < 3,0 limite supérieure de la normale (LSN)
15. Hémoglobine A1c (HbA1c) ≤ 8%
16. Traitement antiviral selon la norme de soins locale en cas d'infection active par l'hépatite B (VHB)
17. Capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et le consentement éclairé signé
18. Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (par exemple, les méthodes de barrière, y compris le préservatif masculin, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de étudier le traitement
19. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Carcinome fibrolamellaire ou cholangiocarcinome hépatocellulaire mixte
2. Traitement antérieur par cabozantinib
3. Plus de deux lignes de thérapie systémique (c.-à-d. le cabozantinib doit être un traitement systémique de 2e ou de 3e ligne)
4. Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 3 mois avant la randomisation.
5. Utilisation simultanée de stéroïdes de prednisolone> 10 mg une fois par jour
6. Présence de thrombose ou d'invasion tumorale dans la veine cave inférieure
7. Anticoagulation concomitante, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), la thrombine ou les inhibiteurs du facteur X (FXa) de la coagulation, ou des agents antiplaquettaires (p. ex., le clopidogrel). L'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables), la warfarine à faible dose (≤ 1 mg/jour) et l'HBPM à faible dose sont autorisées.

8. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   une. Troubles cardiovasculaires, y compris i. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable ou arythmies cardiaques graves ii. Hypertension non contrôlée définie comme une TA soutenue > 150 mm Hg systolique, ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal iii. AVC (y compris AIT), infarctus du myocarde ou autre événement ischémique dans les 6 mois iv. Événement thromboembolique dans les 3 mois. Les sujets présentant des thromboses de la vascularisation porte/hépatique attribuées à une maladie hépatique sous-jacente et/ou à une tumeur hépatique sont éligibles b. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation/saignement de fistule : i. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal, ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, pancréatite aiguë ou obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale, abcès intra-abdominal dans les 6 mois

9. Chirurgie majeure dans les 2 mois précédant la randomisation. La guérison complète de la chirurgie majeure doit avoir eu lieu 1 mois avant la randomisation. La guérison complète d'une chirurgie mineure (p. ex. excision simple, extraction dentaire) doit avoir eu lieu au moins 7 jours avant l'inscription. Sujets avec co cliniquement pertinente d. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou maladie endobronchique
10. Lésion envahissant un gros vaisseau sanguin (p. ex., artère pulmonaire ou aorte)
11. Risque de saignement cliniquement significatif, y compris les éléments suivants dans les 3 mois suivant l'enregistrement : hématurie, hématémèse, hémoptysie de > 0,5 cuillère à thé (> 2,5 mL) de sang rouge, ou autres signes indiquant une hémorragie pulmonaire, ou antécédents d'autres saignements importants s'ils ne sont pas dus à une hémorragie réversible. facteurs externes
12. Les sujets présentant des varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement sont exclus avec la clarification suivante : les sujets ayant des antécédents de saignement variqueux antérieur doivent avoir été traités avec une thérapie endoscopique adéquate sans aucun signe de saignement récurrent pendant au moins 6 mois avant l'étude. l'entrée et doit être stable avec une prise en charge médicale optimale (par ex. bêta-bloquant non sélectif, inhibiteur de la pompe à protons) à l'entrée dans l'étude.
13. Ascite modérée ou sévère (une ascite radiologiquement détectée mais cliniquement insignifiante est autorisée)
14. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 21 jours suivant l'enregistrement Remarque : Si le QTcF est > 500 ms dans le premier ECG, un total de 3 ECG doit être réalisé. Si la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard.
15. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude
16. Femelles gestantes ou allaitantes
17. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la randomisation, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade jugées guéries et non traitées par thérapie systémique
18. Autres troubles cliniquement significatifs jugés par les investigateurs comme ne convenant pas à l'essai clinique