Cabozantinib en carcinoma hepatocelular

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de CHC según las guías de la AASLD
2. Enfermedad que no es susceptible de un tratamiento curativo (p. cirugía, trasplante, ablación por radiofrecuencia)
3. Tratamiento previo con inhibidores del punto de control inmunitario (incluidos anti-PD1, anti-CTLA4, anti-PD1 más anti-CTLA4 o agentes anteriores más otros agentes dirigidos)
4. Para los pacientes que suspenden el inhibidor del punto de control inmunitario debido a una enfermedad progresiva, la duración del inhibidor del punto de control inmunitario debe ser de 8 semanas o más.
5. Recuperación a ≤ Grado 1 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos sean clínicamente no significativos y/o estables con terapia de apoyo
6. Esperanza de vida de 12 semanas o más
7. Edad ≥ 18 años
8. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2

9. Función hematológica adecuada

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,2 x109/L
   2. Plaquetas ≥ 60 x 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 8g/dL

10. Función renal adecuada

    1. creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado ≥ 40 ml/min (usando la ecuación de Cockroft-Gault) Y
    2. cociente proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) o proteína en orina de 24 horas < 1 g
11. Puntaje de Child-Pugh de A5 o 6
12. Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL (≤ 34,2 μmol/L)
13. Albúmina sérica > 2 g/dL (> 20 g/L)
14. Alanina aminotransferasa (ALT) < 3,0 límite superior normal (LSN)
15. Hemoglobina A1c (HbA1c) ≤ 8%
16. Terapia antiviral según el estándar de atención local si hay infección activa por hepatitis B (VHB)
17. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y el consentimiento informado firmado
18. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (p. ej., métodos de barrera, incluido el condón masculino, el condón femenino o el diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de estudio de tratamiento
19. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el momento de la selección.

Criterio de exclusión:

1. Carcinoma fibrolamelar o colangiocarcinoma hepatocelular mixto
2. Tratamiento previo con cabozantinib
3. Más de dos líneas de terapia sistémica (es decir, cabozantinib debe ser un tratamiento sistémico de segunda o tercera línea)
4. Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se traten adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y estén estables durante al menos 3 meses antes de la aleatorización.
5. Uso concomitante de esteroides con prednisolona >10 mg una vez al día
6. Presencia de trombosis o invasión tumoral en vena cava inferior
7. Anticoagulación concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina de bajo peso molecular (HBPM), trombina o inhibidores del factor X de coagulación (FXa), o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina para cardioprotección (según las pautas locales aplicables), warfarina en dosis bajas (≤ 1 mg/día) y HBPM en dosis bajas.

8. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   una. Trastornos cardiovasculares incluyendo i. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o arritmias cardíacas graves ii. Hipertensión no controlada definida como PA sistólica sostenida > 150 mm Hg, o diastólica > 100 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo iii. Accidente cerebrovascular (incluido TIA), infarto de miocardio u otro evento isquémico dentro de los 6 meses iv. Evento tromboembólico dentro de los 3 meses. Los sujetos con trombosis de la vasculatura portal/hepática atribuida a una enfermedad hepática subyacente y/o un tumor hepático son elegibles. b. Trastornos gastrointestinales (GI), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula/sangrado: i. Tumores que invaden el tracto GI, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del conducto pancreático o colédoco, u obstrucción de la salida gástrica ii. Fístula abdominal, perforación GI, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal dentro de los 6 meses

9. Cirugía mayor en los 2 meses anteriores a la aleatorización. La curación completa de la cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la aleatorización. La curación completa de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) debe haber ocurrido al menos 7 días antes del registro. Sujetos con co d clínicamente relevante. Lesiones pulmonares cavitantes o enfermedad endobronquial
10. Lesión que invade un vaso sanguíneo importante (p. ej., arteria pulmonar o aorta)
11. Riesgo de sangrado clínicamente significativo que incluye lo siguiente dentro de los 3 meses posteriores al registro: hematuria, hematemesis, hemoptisis de >0,5 cucharaditas (>2,5 ml) de sangre roja u otros signos indicativos de hemorragia pulmonar, o antecedentes de otro sangrado significativo si no se debe a una hemorragia reversible. factores externos
12. Los sujetos con várices no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado se excluyen con la siguiente aclaración: los sujetos con antecedentes de sangrado várice previo deben haber sido tratados con terapia endoscópica adecuada sin evidencia de sangrado recurrente durante al menos 6 meses antes del estudio entrada y debe ser estable con un manejo médico óptimo (p. bloqueador beta no selectivo, inhibidor de la bomba de protones) al ingresar al estudio.
13. Ascitis moderada o grave (se permite ascitis detectada radiológicamente pero clínicamente insignificante)
14. Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 21 días posteriores al registro Nota: si el QTcF es > 500 ms en el primer ECG, se deben realizar un total de 3 ECG. Si el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.
15. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio
16. Hembras gestantes o lactantes
17. Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la aleatorización, excepto cánceres de piel superficiales o tumores localizados de bajo grado considerados curados y no tratados con terapia sistémica
18. Otros trastornos clínicamente significativos que los investigadores consideren inadecuados para el ensayo clínico