Cabozantinib u hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnostika HCC podle guidelines AASLD
2. Onemocnění, které nelze léčit kurativním způsobem (např. operace, transplantace, radiofrekvenční ablace)
3. Předchozí léčba inhibitorem kontrolních bodů imunitního systému (včetně anti-PD1, anti-CTLA4, anti-PD1 plus anti-CTLA4 nebo vyšších látek a dalších cílených látek)
4. U pacientů, kteří vysadili inhibitor imunitního kontrolního bodu kvůli progresivnímu onemocnění, musí být trvání inhibitoru imunitního kontrolního bodu 8 týdnů nebo déle
5. Zotavení na ≤ stupeň 1 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě
6. Předpokládaná délka života 12 týdnů nebo déle
7. Věk ≥ 18 let
8. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2

9. Přiměřená hematologická funkce

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,2 x 109/l
   2. Krevní destičky ≥ 60 x 109/l
   3. Hemoglobin ≥ 8 g/dl

10. Přiměřená funkce ledvin

    1. sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (s použitím Cockroft-Gaultovy rovnice) A
    2. poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol) nebo protein v moči < 1 g za 24 hodin
11. Child-Pugh skóre A5 nebo 6
12. Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl (≤ 34,2 μmol/L)
13. Sérový albumin > 2 g/dl (> 20 g/l)
14. Alaninaminotransferáza (ALT) < 3,0 horní hranice normálu (ULN)
15. Hemoglobin A1c (HbA1c) ≤ 8 %
16. Antivirová terapie podle místní standardní péče v případě aktivní infekce hepatitidou B (HBV).
17. Schopnost porozumět a dodržovat požadavky protokolu a podepsaný informovaný souhlas
18. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčbu
19. Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné.

Kritéria vyloučení:

1. Fibrolamelární karcinom nebo smíšený hepatocelulární cholangiokarcinom
2. Předchozí léčba cabozantinibem
3. Více než dvě linie systémové terapie (tj. cabozantinib musí být buď 2. nebo 3. linie systémové léčby)
4. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 3 měsíců před randomizací.
5. Současné užívání steroidů s prednisolonem > 10 mg jednou denně
6. Přítomnost trombózy nebo invaze tumoru v dolní duté žíle
7. Současná antikoagulační léčba v terapeutických dávkách s antikoagulancii, jako je warfarin nebo látky příbuzné warfarinu, nízkomolekulární heparin (LMWH), trombin nebo inhibitory koagulačního faktoru X (FXa) nebo antiagregační látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a nízké dávky LMWH.

8. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   A. Kardiovaskulární poruchy včetně i. Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční arytmie ii. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě iii. Cévní mozková příhoda (včetně TIA), infarkt myokardu nebo jiná ischemická příhoda do 6 měsíců iv. Tromboembolická příhoda do 3 měsíců. Subjekty s trombózou portálního/hepatálního vaskulatury přisuzované základnímu onemocnění jater a/nebo jaternímu nádoru jsou způsobilé b. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby/krvácení píštěle: i. Nádory napadající GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střev, nitrobřišní absces do 6 měsíců

9. Velká operace do 2 měsíců před randomizací. Úplné zhojení po velké operaci muselo nastat 1 měsíc před randomizací. Úplné zhojení po drobné operaci (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) musí proběhnout alespoň 7 dní před registrací. Subjekty s klinicky relevantní ko d. Kavitující plicní léze nebo endobronchiální onemocnění
10. Léze napadající hlavní krevní cévu (např. plicní tepnu nebo aortu)
11. Klinicky významné riziko krvácení včetně následujících do 3 měsíců od registrace: hematurie, hematemeze, hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (> 2,5 ml) červené krve nebo jiné příznaky svědčící pro plicní krvácení nebo jiné významné krvácení v anamnéze, pokud není způsobeno reverzibilním vnější faktory
12. Subjekty s neléčenými nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení jsou vyloučeny s následujícím upřesněním: subjekty s předchozím krvácením z varixů v anamnéze musely být léčeny adekvátní endoskopickou terapií bez jakýchkoliv známek opakovaného krvácení po dobu nejméně 6 měsíců před studií vstupu a musí být stabilní při optimálním lékařském řízení (např. neselektivní betablokátor, inhibitor protonové pumpy) při vstupu do studie.
13. Střední nebo těžký ascites (Radiologicky detekovaný, ale klinicky nevýznamný ascites je povolen)
14. Opravený interval QT vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 21 dnů od registrace Poznámka: Pokud je QTcF > 500 ms na prvním EKG, měla by být provedena celkem 3 EKG. Pokud je průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost.
15. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků
16. Březí nebo kojící samice
17. Diagnóza jiné malignity do 2 let před randomizací, s výjimkou povrchových kožních karcinomů nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které jsou považovány za vyléčené a neléčené systémovou terapií
18. Jiné klinicky významné poruchy, které jsou zkoušejícími posouzeny jako nevhodné pro klinickou studii