Copanlisib und Venetoclax zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

• Zustimmung zur Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien

  • Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Zustimmung des Studienleiters (PI) gewährt werden
• Alter: >= 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Lebenserwartung >= 3 Monate (nach ärztlicher Einschätzung)
• Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen

• Pathologisch bestätigtes MCL, mit Dokumentation von monoklonalen B-Zellen, die eines der folgenden zeigen:

  • Überexpression von Cyclin D1 in Verbindung mit anderen relevanten Markern (z. B. CD19, CD20, PAX5, CD5), ODER
  • Chromosomale Translokation t(11;14)(q13; q32), bestimmt durch Zytogenetik, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
• Dokumentiertes Versagen, mindestens ein partielles Ansprechen (PR) mit oder dokumentierte Krankheitsprogression nach dem letzten Behandlungsschema zu erreichen
• Mindestens 1 vorheriges Behandlungsschema für MCL, das entweder eine Chemo-Immuntherapie oder einen zielgerichteten Wirkstoff (d. h. Ibrutinib) umfasste, der für mindestens 2 Zyklen verabreicht wurde
• Radiologisch messbare Lymphadenopathie oder extranodale Läsion (definiert als >= 1 Läsion, die im längsten Durchmesser >= 2,0 cm misst) oder Splenomegalie oder Knochenmarkbeteiligung mit oder ohne maligne Lymphozytose haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3 ohne Beteiligung des Knochenmarks oder ANC >= 500/mm^3 mit Beteiligung des Knochenmarks (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)

• Thrombozyten >= 50.000/mm^3 ohne Beteiligung des Knochenmarks oder Thrombozyten >= 30.000/mm^3 mit Beteiligung des Knochenmarks (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)

  • HINWEIS: Thrombozytentransfusionen sind innerhalb von 7 Tagen nach der Thrombozytenbewertung nicht zulässig
• Gesamtbilirubin = < 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Gilbert-Krankheit oder dokumentierter Leber-/Gallenbeteiligung durch das Lymphom) (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Kreatinin-Clearance von >= 30 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Bei Antikoagulanzientherapie: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Bei Antikoagulanzientherapie: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben).

• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 45 % (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)

  • Hinweis: Innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchzuführen

• Seronegativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV) Antigen (Ag)/Antikörper (Ab)-Kombination, Hepatitis-C-Virus (HCV), aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) (Oberflächenantigen-negativ) (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 durchgeführt werden). Protokolltherapie, sofern nicht anders angegeben)

  • Im positiven Fall muss eine Quantifizierung der Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) durchgeführt werden

• Erfüllt andere institutionelle und bundesstaatliche Anforderungen für Titeranforderungen für Infektionskrankheiten (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)

  • Hinweis: Tests auf Infektionskrankheiten müssen innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden
• Lipase = < 1,5 ULN (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) = < 8,5 % (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (muss innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie durchgeführt werden, sofern nicht anders angegeben)

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden oder sich für den Verlauf der Studie bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der Protokolltherapie von heterosexuellen Aktivitäten zu enthalten

  • Gebärfähiges Potenzial, definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr ohne Menstruation (nur Frauen) ohne alternative medizinische Ursache.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere therapeutische Prüfstudie
• Vorbehandlung mit Venetoclax (oder anderen in der Erprobung befindlichen niedermolekularen BCL2-Inhibitoren) oder mit Copanlisib
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation

• Vorheriger therapeutischer Eingriff mit einem der folgenden:

  • Therapeutische Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 2 Wochen
  • Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen
  • Alle anderen Chemotherapien, Strahlentherapien innerhalb von 30 Tagen vor Therapiebeginn
  • Gezielte Therapie innerhalb von 6 Halbwertszeiten
• Geimpft mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Eine systemische Dauertherapie mit Kortikosteroiden in einer Tagesdosis von mehr als 20 mg Prednison oder Äquivalent ist nicht zulässig. Die Teilnehmer können topische oder inhalative Kortikosteroide verwenden
• Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten oder Lebensmitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung eingenommen werden
• Aktuelle Hinweise auf eine Beteiligung des zentralen Nervensystems durch das Lymphom
• Unkontrollierte aktive systemische Infektion
• Ungelöste Toxizitäten (außer Alopezie) aus einer früheren Krebstherapie (einschließlich Bestrahlung), die nicht auf Grad = < 1 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v] 5.0) oder auf die in diesem Protokoll vorgeschriebenen Werte abgeklungen sind

• Bekannte Geschichte des Immundefizienzvirus (HIV) oder einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion

  • Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Einschreibung ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen

• Geschichte der früheren Malignität außer:

  • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität und keine bekannte aktive Krankheit, die >= 2 Jahre vor Beginn der Therapie in der aktuellen Studie vorhanden war
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. Brust-, Gebärmutterhals-, Speiseröhrenkrebs usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Asymptomatischer Prostatakrebs, der mit einer „Watch and Wait“-Strategie oder einer Hormontherapie behandelt wird
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. unkontrollierte Arrhythmie oder dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz optimaler medizinischer Behandlung
• Vorgeschichte oder gleichzeitiger Zustand einer interstitiellen Lungenerkrankung jeglicher Schwere und/oder stark eingeschränkter Lungenfunktion, wie z. B. Patienten, die eine Sauerstoffergänzung benötigen
• Unkontrollierter Diabetes mellitus trotz optimaler medizinischer Behandlung (laut Meinung des Prüfarztes)
• Arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Testarzneimittel, Testarzneimittelklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)