Copanlisib y venetoclax para el tratamiento del linfoma de células del manto en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.

• Acuerdo para permitir el uso de tejido de archivo de biopsias tumorales de diagnóstico

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (PI) del estudio
• Edad: >= 18 años
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida >= 3 meses (según evaluación médica)
• Capacidad para tomar medicamentos orales.

• MCL confirmado patológicamente, con documentación de células B monoclonales que muestran uno de los siguientes:

  • Sobreexpresión de ciclina D1 en asociación con otros marcadores relevantes (p. ej., CD19, CD20, PAX5, CD5), O
  • Translocación cromosómica t(11;14)(q13; q32), evaluada por citogenética, hibridación fluorescente in situ (FISH) o reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Fracaso documentado para lograr al menos una respuesta parcial (RP) con, o progresión documentada de la enfermedad después del régimen de tratamiento más reciente
• Al menos 1 régimen de tratamiento previo para LCM que incluía quimioinmunoterapia o un agente dirigido (es decir, ibrutinib) administrado durante al menos 2 ciclos
• Tiene linfadenopatía medible radiológicamente o lesión extraganglionar (definida como >= 1 lesión que mide >= 2,0 cm en el diámetro más largo), o esplenomegalia, o afectación de la médula ósea con o sin linfocitosis maligna
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 sin afectación de la médula ósea o ANC >= 500/mm^3 con afectación de la médula ósea (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)

• Plaquetas >= 50 000/mm^3 sin compromiso de la médula ósea o plaquetas >= 30 000/mm^3 con compromiso de la médula ósea (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)

  • NOTA: No se permiten transfusiones de plaquetas dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de plaquetas.
• Bilirrubina total = < 2 x límite superior normal (ULN) (a menos que tenga enfermedad de Gilbert o compromiso hepático/biliar documentado por el linfoma) (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo a menos que se indique lo contrario)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x LSN (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Si no recibe anticoagulantes: índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Si recibe terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (a realizarse dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Si recibe terapia anticoagulante: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (a realizarse dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 45 % (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)

  • Nota: Debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo

• Seronegativo para la combinación de antígeno (Ag)/anticuerpo (Ab) del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis B activo (VHB) (antígeno de superficie negativo) (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 de terapia de protocolo a menos que se indique lo contrario)

  • Si es positivo, se debe realizar la cuantificación del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C

• Cumple con otros requisitos institucionales y federales para los requisitos de títulos de enfermedades infecciosas (a realizarse dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)

  • Nota Las pruebas de enfermedades infecciosas deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
• Lipasa =< 1,5 ULN (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)
• Hemoglobina glicosilada (HbA1c) = < 8,5 % (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 del tratamiento del protocolo, a menos que se indique lo contrario)

• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa (a realizar dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo, a menos que se indique lo contrario)

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para usar un método anticonceptivo efectivo o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio durante al menos 30 días después de la última dosis de la terapia del protocolo

  • Capacidad fértil definida como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruaciones durante > 1 año (solo mujeres) sin una causa médica alternativa.

Criterio de exclusión:

• Inscripción simultánea en otro estudio de investigación terapéutico
• Tratamiento previo con venetoclax (u otros inhibidores de BCL2 de molécula pequeña en investigación) o con copanlisib
• Trasplante alogénico previo de células madre

• Intervención terapéutica previa con alguno de los siguientes:

  • Anticuerpos anticancerosos terapéuticos en 2 semanas
  • Inmunoconjugados de radio o toxina dentro de las 10 semanas
  • Toda otra quimioterapia, radioterapia dentro de los 30 días anteriores al inicio de la terapia
  • Terapia dirigida dentro de las 6 vidas medias
• Vacunados con vacunas vivas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• No se permite la terapia con corticosteroides sistémicos continuos a una dosis diaria superior a 20 mg de prednisona o equivalente. Los participantes pueden estar usando corticosteroides tópicos o inhalados
• Administración simultánea de medicamentos o alimentos que son inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 tomados dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Evidencia actual de compromiso del sistema nervioso central por el linfoma
• Infección sistémica activa no controlada
• Toxicidades no resueltas (excepto alopecia) de terapias anticancerígenas previas (incluida la radiación) que no se hayan resuelto a un grado =< 1 (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión [v] 5.0), o a los niveles dictados en este protocolo

• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia (VIH) o hepatitis B o hepatitis C

  • Los participantes que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos los que sean PCR positivos

• Antecedentes de malignidad previa, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 2 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinomas in situ adecuadamente tratados (p. ej., de mama, de cuello uterino, de esófago, etc.) sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático manejado con estrategia de "ver y esperar" o terapia hormonal
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Enfermedad cardiovascular actualmente activa y clínicamente significativa, como arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4, según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses posteriores a la selección
• Hipertensión arterial no controlada a pesar de manejo médico óptimo
• Historia o condición concurrente de enfermedad pulmonar intersticial de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente deteriorada, como pacientes que requieren suplementos de oxígeno
• Diabetes mellitus no controlada a pesar del manejo médico óptimo (según la opinión del investigador)
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como un accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) en los 3 meses anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos de prueba, clases de fármacos de prueba o excipientes en la formulación
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)