Copanlisib e Venetoclax per il trattamento del linfoma mantellare recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

• Accordo per consentire l'uso di tessuto d'archivio da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibili, le eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del ricercatore principale dello studio (PI).
• Età: >= 18 anni
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita >= 3 mesi (secondo la valutazione del medico)
• Capacità di assumere farmaci per via orale

• MCL patologicamente confermato, con documentazione di cellule B monoclonali che mostrano uno dei seguenti:

  • Sovraespressione della ciclina D1 in associazione con altri marcatori rilevanti (ad es. CD19, CD20, PAX5, CD5), OPPURE
  • Traslocazione cromosomica t(11;14)(q13; q32), valutata mediante citogenetica, ibridazione in situ fluorescente (FISH) o reazione a catena della polimerasi (PCR)
• Fallimento documentato nel raggiungimento di almeno una risposta parziale (PR) o progressione della malattia documentata dopo il regime di trattamento più recente
• Almeno 1 precedente regime di trattamento per MCL che comprendeva chemio-immunoterapia o un agente mirato (ad es. ibrutinib) somministrato per almeno 2 cicli
• Avere linfoadenopatia misurabile radiologicamente o lesione extranodale (definita come >= 1 lesione che misura >= 2,0 cm nel diametro più lungo), o splenomegalia o coinvolgimento del midollo osseo con o senza linfocitosi maligna
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3 senza coinvolgimento del midollo osseo o ANC >= 500/mm^3 con coinvolgimento del midollo osseo (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)

• Piastrine >= 50.000/mm^3 senza coinvolgimento del midollo osseo o piastrine >= 30.000/mm^3 con coinvolgimento del midollo osseo (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)

  • NOTA: le trasfusioni di piastrine non sono consentite entro 7 giorni dalla valutazione delle piastrine
• Bilirubina totale = < 2 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non abbia la malattia di Gilbert o un coinvolgimento epatico/biliare documentato dal linfoma) (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Se non si ricevono anticoagulanti: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo, salvo diversa indicazione)
• Se in terapia anticoagulante: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Se non si ricevono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo, salvo diversa indicazione)

• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 45% (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)

  • Nota: da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo

• Sieronegativo per combinazione antigene (Ag)/anticorpo (Ab) del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV), virus attivo dell'epatite B (HBV) (antigene di superficie negativo) (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 di protocollo terapeutico se non diversamente specificato)

  • Se positivo, deve essere eseguita la quantificazione dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C

• Soddisfa altri requisiti istituzionali e federali per i requisiti del titolo delle malattie infettive (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo, se non diversamente specificato)

  • Nota Test per malattie infettive da eseguire entro 28 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Lipasi =< 1,5 ULN (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)
• Emoglobina glicosilata (HbA1c) =< 8,5% (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo se non diversamente specificato)

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero o urina negativo (da eseguire entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo, salvo diversa indicazione)

  • Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose della terapia protocollata

  • Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne) senza una causa medica alternativa.

Criteri di esclusione:

• - Arruolamento concomitante in un altro studio sperimentale terapeutico
• - Precedente trattamento con venetoclax (o altri inibitori sperimentali di piccole molecole BCL2) o con copanlisib
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche

• Precedente intervento terapeutico con uno dei seguenti:

  • Anticorpi antitumorali terapeutici entro 2 settimane
  • Radio- o tossina-immunoconiugati entro 10 settimane
  • Tutti gli altri chemioterapici, radioterapia entro 30 giorni prima dell'inizio della terapia
  • Terapia mirata entro 6 emivite
• - Vaccinato con vaccini vivi entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Non è consentita la terapia sistemica continua con corticosteroidi a una dose giornaliera superiore a 20 mg di prednisone o equivalente. I partecipanti possono utilizzare corticosteroidi topici o per via inalatoria
• Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 assunti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio
• Prove attuali di coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma
• Infezione sistemica attiva incontrollata
• Tossicità irrisolte (tranne l'alopecia) derivanti da una precedente terapia antitumorale (incluse le radiazioni) che non si sono risolte al grado =<1 (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v] 5.0) o ai livelli dettati in questo protocollo

• Storia nota di virus dell'immunodeficienza (HIV) o infezione da epatite B o epatite C

  • I partecipanti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi

• Anamnesi di precedente tumore maligno eccetto:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per >= 2 anni prima dell'inizio della terapia nello studio in corso
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, seno, cervice, esofago, ecc.) senza evidenza di malattia
  • Carcinoma prostatico asintomatico gestito con strategia "watch and wait" o terapia ormonale
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi dallo screening
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante una gestione medica ottimale
• Anamnesi o condizione concomitante di malattia polmonare interstiziale di qualsiasi gravità e/o funzionalità polmonare gravemente compromessa, come pazienti che richiedono supplementazione di ossigeno
• Diabete mellito non controllato nonostante una gestione medica ottimale (secondo l'opinione dello sperimentatore)
• Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
• Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci testati, classi di farmaci testati o eccipienti nella formulazione
• Solo femmine: gravidanza o allattamento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)