Eine Phase-3-Studie zur Bewertung von Surufatinib plus Toripalimab bei der Behandlung des fortgeschrittenen neuroendokrinen Karzinoms

Einschlusskriterien:

• Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Vollständige Kenntnis dieser Studie und freiwillige Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (die Einwilligungserklärung muss unterzeichnet werden, bevor ein studienspezifisches Verfahren durchgeführt wird);
  2. Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich);
  3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes, inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes neuroendokrines Karzinom
  4. Patienten mit neuroendokrinem Karzinom, bei denen eine vorherige platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie fehlgeschlagen ist
  5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1;
  6. Klar messbare Läsionen gemäß RECIST v1.1 haben;
  7. Patienten, die sich bereit erklären, Tumorproben zur Überprüfung des pathologischen Typs und zum Nachweis von Biomarkern bereitzustellen;

  8. Patienten mit ausreichender Knochenmark-, Leber- und Nierenorganfunktion, deren Labortests innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis die folgenden Anforderungen erfüllen:

     1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L und Hämoglobin ≥ 90 g/dL (ohne Bluttransfusion oder Verwendung von Blutprodukten zur Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor der Laboruntersuchung und ohne Anwendung). des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors oder eines anderen hämatopoetischen stimulierenden Faktors zur Korrektur innerhalb von 7 Tagen vor der Laboruntersuchung);
     2. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
     3. Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen; ALT und AST ≤5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
     4. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anhang 3);
     5. Routine-Urinanalyse mit Urinprotein < 2+; bei Urineiweiß ≥ 2+ sollte 24-Stunden-Urineiweiß (quantitativ) vorliegen
     6. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
  9. Geschätzte Überlebenszeit ≥ 12 Wochen;
  10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter erklären sich bereit, während der Studie und innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie z. Alle Patientinnen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind auf natürliche Weise postmenopausal, hatten eine künstliche Menopause oder sind chirurgisch steril (z. B. Hysterektomie, bilaterale Adnexektomie).

Ausschlusskriterien:

• Probanden müssen von dieser Studie ausgeschlossen werden, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  1. Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Antitumorbehandlungen kehren nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 zurück, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neurotoxizität (≤ CTCAE-Grad 2), die durch Oxaliplatin verursacht werden;
  2. Vorhandensein anderer bösartiger Erkrankungen in den letzten 5 Jahren (mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, die wirksam kontrolliert wurden);
  3. Vorhandensein von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) im Screening-Zeitraum;
  4. Anwendung einer zugelassenen systematischen Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich Chemotherapie, Biotherapie, zielgerichteter Therapie (die Auswaschphase von niedermolekularen zielgerichteten Arzneimitteln dauert 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist), Hormontherapie, Behandlungen mit traditioneller chinesischer Medizin (für Patienten, die Behandlungen mit traditioneller chinesischer Medizin mit eindeutigen Antitumor-Indikationen erhalten, bei Antitumor-Indikationen, die in der Packungsbeilage klar angegeben sind, ist eine einwöchige Auswaschphase vor der ersten Dosis akzeptabel) usw.;
  5. Anwendung einer radikalen Strahlentherapie (einschließlich Strahlentherapie für mehr als 25 % des Knochenmarks) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis; Brachytherapie (z. radioaktive Partikelimplantation) innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis; palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis;
  6. Frühere Verwendung von Anti (PD-1), Anti-PD-L1, Anti-PD-L2 oder CTLA-4-Antikörpern oder anderen Antikörpern, die auf co-stimulatorische T-Zell- oder Checkpoint-Wege einwirken
  7. Frühere Anwendung einer zielgerichteten Therapie mit vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF)/vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR);
  8. Vorherige Therapie mit Irinotecan;
  9. Abnorme Schilddrüsenfunktion mit anhaltenden oder behandlungsbedürftigen Symptomen beim Screening;
  10. Anwendung eines Immunsuppressivums innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, ausgenommen lokales Glukokortikoid über Nasenspray, Inhalation oder andere Verabreichungswege oder systemisches Glukokortikoid in physiologischer Dosis (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder eine äquivalente Dosis), vorübergehende Anwendung von Glukokortikoid zur Behandlung von Dyspnoe infolge von Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung ist erlaubt, und die vorbeugende Anwendung von Kortikosteroiden zur Vermeidung allergischer Reaktionen ist erlaubt
  11. Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, die eine systematische Behandlung erfordern, oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte in den letzten 2 Jahren,
  12. Anwendung von systemischen Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
  13. Impfung mit Lebendimpfstoff oder attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder während der Studie.
  14. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
  15. Unkontrollierbarer maligner Hydrothorax, Aszites oder Perikarderguss;
  16. Patienten mit derzeit nicht medikamentös kontrollierbarem Bluthochdruck.
  17. Patienten, die derzeit an einer Krankheit oder einem Zustand leiden, der die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt, oder Patienten, die das Arzneimittel nicht oral einnehmen können;
  18. Anwendung starker oder moderater CYP3A-Induktoren während der Verabreichung von Begleitmedikationen oder innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis;
  19. Patienten mit aktivem Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Colitis ulcerosa oder aktiver Blutung im nicht resezierten Tumor oder schweren Magen-Darm-Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die Blutungen im Verdauungstrakt oder Perforation verursachen können
  20. Patienten mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer offensichtlichen Blutungsneigung innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis
  21. Arterielle Thrombose oder tiefe Venenthrombose trat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis auf; oder Schlaganfälle und/oder transitorische ischämische Attacken traten innerhalb von 12 Monaten auf.
  22. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Störung,
  23. Vorhandensein einer vom Prüfarzt beurteilten klinisch signifikanten Elektrolytanomalie;
  24. Patienten mit aktiver Infektion oder Fieber unbekannter Ursache während des Screenings und vor der ersten Dosis (Körpertemperatur > 38,5 °C);
  25. Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB), die derzeit oder innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis eine Anti-Tuberkulose-Therapie erhalten;
  26. Patienten mit Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingter Pneumonie, schwerer Lungenfunktionsstörung, die die Erkennung und Behandlung von vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizitäten beeinträchtigen kann; Strahlenpneumonitis im Bereich der Strahlentherapie ist erlaubt;
  27. Positiver Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV);
  28. Patienten mit bekannter Vorgeschichte klinisch signifikanter Lebererkrankungen, einschließlich solcher, die mit aktiver Virushepatitis infiziert sind [HBV-DNA > 1 × 104 Kopien/ml oder > 2000 IE/ml, wenn Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HbcAb ) ist positiv; Patienten mit bekanntermaßen positivem Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) und HCV-RNA > 1 × 103 Kopien/ml] oder einer anderen Hepatitis, einschließlich mittelschwerer und schwerer Leberzirrhose mit klinischer Bedeutung;
  29. Verwendung einer klinischen Arzneimittelbehandlung, die in China nicht innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis zugelassen oder vermarktet wurde;
  30. Schwangere (positiver Schwangerschaftstest vor Verabreichung) oder stillende Frauen;
  31. Patienten mit bekannter Allergie gegen einen Bestandteil von Toripalimab, Surufatnib oder Irinotecan, Fluorouracil- und Calciumfolinatpräparaten oder einer früheren schweren Allergie gegen einen anderen monoklonalen Antikörper;
  32. Patienten mit anderen Gründen, die es nach Ansicht des Prüfarztes ungeeignet machen, an dieser klinischen Studie teilzunehmen.