Et fase 3-studie til evaluering af Surufatinib Plus Toripalimab i behandlingen af ​​avanceret neuroendokrint karcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter, der er inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

  1. Fuldstændig bevidst om denne undersøgelse og frivillig til at underskrive den informerede samtykkeformular (formularen om informeret samtykke skal underskrives, før der udføres en prøvespecifik procedure);
  2. Alder 18~75 år (inklusive);
  3. Histologisk eller cytologisk bekræftet, uoperabelt, lokalt fremskredent eller metastatisk neuroendokrint karcinom
  4. Patienter med neuroendokrint karcinom, som har svigtet tidligere platinbaseret 1.-linje kemoterapi
  5. ECOG ydeevne status på 0 eller 1;
  6. Har klare målbare læsioner som defineret af RECIST v1.1;
  7. Patienter, der accepterer at give tumorprøver til patologisk typegennemgang og påvisning af biomarkører;

  8. Patienter med tilstrækkelige knoglemarvs-, lever- og nyreorganfunktioner, hvis laboratorietest inden for 7 dage før den første dosis opfylder følgende krav:

     1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodpladetal ≥100×109/L og hæmoglobin ≥90 g/dL (uden blodtransfusion eller brug af blodprodukter til korrektion inden for 14 dage før laboratorieundersøgelse og uden brug af granulocytkolonistimulerende faktor eller anden hæmatopoietisk stimulerende faktor til korrektion inden for 7 dage før laboratorieundersøgelse);
     2. Serum total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN);
     3. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 × ULN i fravær af levermetastaser; ALAT og ASAT ≤5 × ULN i nærvær af levermetastaser.
     4. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formlen, se bilag 3);
     5. Rutinemæssig urinanalyse, der viser urinprotein < 2+; i tilfælde af urinprotein ≥ 2+, bør 24-timers urinprotein (kvantitativt) være
     6. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​× ULN.
  9. Estimeret overlevelse ≥ 12 uger;
  10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før den første dosis. Mandlige eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder melder sig frivilligt til at bruge effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og inden for 90 dage efter sidste administration af undersøgelseslægemidlet, såsom dobbeltbarriere prævention, kondomer, orale eller injicerbare præventionsmidler, intrauterin præventionsanordning osv. Alle kvindelige patienter vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er naturligt postmenopausale, gennemgik kunstig overgangsalder eller er kirurgisk sterile (f.eks. hysterektomi, bilateral adnexectomy).

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersoner skal udelukkes fra denne undersøgelse, når et af følgende kriterier er opfyldt:

  1. Toksiciteter forbundet med tidligere antitumorbehandling vender ikke tilbage til ≤CTCAE grad 1, bortset fra alopeci og perifer neurotoksicitet (≤ CTCAE grad 2) forårsaget af Oxaliplatin;
  2. Tilstedeværelse af andre maligniteter inden for de seneste 5 år (undtagen basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden og carcinom in situ i livmoderhalsen, som var effektivt kontrolleret);
  3. Tilstedeværelse af metastaser i centralnervesystemet (CNS) i screeningsperioden;
  4. Anvendelse af godkendt systematisk antitumorbehandling inden for 4 uger før den første dosis, inklusive kemoterapi, bioterapi, målrettet terapi (udvaskningsperioden for små molekylære målrettede lægemidler varer 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest), hormonbehandling, behandlinger med traditionel kinesisk medicin (for patienter, der modtager behandlinger med traditionel kinesisk medicin med klare antitumorindikationer, for antitumorindikationer klart specificeret i indlægssedlen, er en uges udvaskningsperiode forud for den første dosis acceptabel) osv.;
  5. Brug af radikal strålebehandling (herunder strålebehandling for mere end 25 % af knoglemarven) inden for 4 uger før den første dosis; brachyterapi (f.eks. radioaktiv partikelimplantation) inden for 60 dage før den første dosis; palliativ strålebehandling for knoglemetastaser inden for 1 uge før den første dosis;
  6. Tidligere brug af anti (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof, der virker på T-celle co-stimulerende eller checkpoint-veje
  7. Tidligere brug af målrettet terapi for vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)/vaskulær endotelvækstfaktorreceptor (VEGFR);
  8. Tidligere behandling med Irinotecan;
  9. At have unormal skjoldbruskkirtelfunktion med symptomer, der fortsætter eller kræver behandling ved screening;
  10. Brug af immunsuppressiv inden for 4 uger før den første dosis, ikke inklusive lokal glukokortikoid via næsespray, inhalation eller andre veje eller systemisk glukokortikoid i fysiologisk dosis (dvs. ikke mere end 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende dosis), midlertidig brug af glukokortikoid til behandling af dyspnø forårsaget af astma er kronisk obstruktiv lungesygdom tilladt, og forebyggende brug af kortikosteroider for at undgå allergiske reaktioner er tilladt
  11. Patienter med aktive autoimmune lidelser, der kræver systematisk behandling eller en historie med autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år,
  12. Brug af systemiske immunstimulerende midler inden for 4 uger før den første dosis;
  13. Vaccination af enhver levende eller svækket levende vaccine inden for 4 uger før den første dosis eller under undersøgelsen.
  14. Patienter, der har modtaget større kirurgiske indgreb inden for 4 uger før den første dosis.
  15. Ukontrollerbar malign hydrothorax, ascites eller perikardiel effusion;
  16. Patienter, der i øjeblikket har hypertension, som ikke kan kontrolleres med medicin.
  17. Patienter, der i øjeblikket har en sygdom eller tilstand, der påvirker lægemiddelabsorptionen, eller patient, som ikke kan tage lægemidlet oralt;
  18. Brug af potente eller moderate CYP3A-inducere under administration af samtidig medicin eller inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis;
  19. Patienter, der i øjeblikket har et aktivt mave- og duodenalsår, colitis ulcerosa eller aktiv blødning i den uopskårne tumor, eller alvorlige mave-tarmsygdomme eller andre tilstande, der kan forårsage blødning i fordøjelseskanalen eller perforation
  20. Patienter med tegn på eller historie med tydelig blødningstendens inden for 2 måneder før den første dosis
  21. Arteriel trombose eller dyb venetrombose forekom inden for 6 måneder før den første dosis; eller slagtilfælde og/eller forbigående iskæmiske anfald forekom inden for 12 måneder.
  22. Klinisk signifikant kardiovaskulær lidelse,
  23. Tilstedeværelse af klinisk signifikant elektrolytabnormitet vurderet af investigator;
  24. Patienter med aktiv infektion eller feber af ukendt oprindelse under screening og før den første dosis (kropstemperatur >38,5°C);
  25. Patienter med aktiv tuberkulose (TB), der modtager anti-tuberkulosebehandling i øjeblikket eller inden for et år før den første dosis;
  26. Patienter med pulmonal fibrose, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis, lægemiddelrelateret lungebetændelse, alvorlig lungefunktionsnedsættelse, der kan interferere med påvisning og håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet; strålingspneumonitis inden for strålebehandling er tilladt;
  27. Human immundefekt virus (HIV) antistof positiv;
  28. Patienter med kendt anamnese med klinisk signifikante leversygdomme, herunder dem, der er inficeret med aktiv viral hepatitis [HBV DNA > 1 × 104 kopier/ml eller > 2000 IE/ml, når hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B kerneantistof (HbcAb) ) er positiv; patienter med kendt positivt hepatitis C virus antistof (HCV Ab) og HCV RNA > 1 × 103 kopier/ml], eller anden hepatitis, inklusive moderat og svær levercirrhose med klinisk betydning;
  29. Brug af klinisk lægemiddelbehandling, som ikke er blevet godkendt eller markedsført i Kina inden for 4 uger før den første dosis;
  30. Gravide (positiv graviditetstest før administration) eller ammende kvinder;
  31. Patienter med kendt allergi over for enhver komponent af toripalimab, surufatnib eller Irinotecan, fluorouracil- og calciumfolinatpræparater eller tidligere alvorlig allergi over for ethvert andet monoklonalt antistof;
  32. Patienter med andre årsager, som efter investigators mening gør det uegnet at deltage i denne kliniske undersøgelse.