Uno studio di fase 3 per valutare Surufatinib più Toripalimab nel trattamento del carcinoma neuroendocrino avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti inclusi in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. Pienamente consapevole di questo studio e volontario per firmare il modulo di consenso informato (il modulo di consenso informato deve essere firmato prima che venga eseguita qualsiasi procedura specifica per lo studio);
  2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi);
  3. Carcinoma neuroendocrino localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, non resecabile
  4. Pazienti con carcinoma neuroendocrino che hanno fallito la precedente chemioterapia di prima linea a base di platino
  5. Performance status ECOG pari a 0 o 1 ;
  6. Avere lesioni misurabili chiare come definito da RECIST v1.1;
  7. Pazienti che accettano di fornire campioni di tumore per la revisione del tipo patologico e il rilevamento di biomarcatori;

  8. Pazienti con funzionalità adeguata del midollo osseo, del fegato e dei reni i cui test di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose soddisfano i seguenti requisiti:

     1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥100×109/L ed emoglobina ≥90 g/dL (senza trasfusioni di sangue o uso di emoderivati ​​per la correzione entro 14 giorni prima dell'esame di laboratorio e senza uso di fattore stimolante le colonie granulocitarie o altro fattore stimolante ematopoietico per la correzione entro 7 giorni prima dell'esame di laboratorio);
     2. Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN);
     3. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche; ALT e AST ≤5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
     4. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault, vedere Appendice 3);
     5. Analisi delle urine di routine che mostrano proteine ​​​​urinarie < 2+; in caso di proteine ​​​​urinarie ≥ 2+, le proteine ​​​​urinarie delle 24 ore (quantitative) dovrebbero essere
     6. Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
  9. Sopravvivenza stimata ≥ 12 settimane;
  10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose. Pazienti di sesso maschile o femminile in età fertile si offrono volontari per utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio ed entro 90 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco in studio, come contraccezione a doppia barriera, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili, dispositivo contraccettivo intrauterino, ecc. Tutte le pazienti di sesso femminile saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non siano naturalmente in postmenopausa, siano state sottoposte a menopausa artificiale o siano chirurgicamente sterili (ad es. Isterectomia, annessectomia bilaterale).

Criteri di esclusione:

• I soggetti devono essere esclusi da questo studio quando viene soddisfatto uno dei seguenti criteri:

  1. Le tossicità associate a precedenti trattamenti antitumorali non ritornano a ≤ CTCAE grado 1, ad eccezione dell'alopecia e della neurotossicità periferica (≤ CTCAE grado 2 ) causate da oxaliplatino;
  2. Presenza di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle e del carcinoma in situ della cervice, che erano efficacemente controllati);
  3. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) nel periodo di screening;
  4. Uso di una terapia antitumorale sistematica approvata entro 4 settimane prima della prima dose, tra cui chemioterapia, bioterapia, terapia mirata (il periodo di sospensione dei farmaci mirati a piccole molecole dura 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve), terapia ormonale, trattamenti con medicina tradizionale cinese (per i pazienti che ricevono trattamenti con medicina tradizionale cinese con chiare indicazioni antitumorali, per indicazioni antitumorali chiaramente specificate nel foglietto illustrativo, è accettabile un periodo di sospensione di una settimana prima della prima dose), ecc.;
  5. Uso di radioterapia radicale (compresa la radioterapia per più del 25% del midollo osseo) entro 4 settimane prima della prima dose; brachiterapia (es. impianto di particelle radioattive) entro 60 giorni prima della prima dose; radioterapia palliativa per metastasi ossee entro 1 settimana prima della prima dose;
  6. Uso precedente di anticorpo anti (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 o CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo che agisce sulle vie costimolatorie o checkpoint delle cellule T
  7. Uso precedente di terapia mirata al fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF)/recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR);
  8. Precedente terapia con Irinotecan;
  9. Avere una funzione tiroidea anormale con sintomi in corso o che richiedono un trattamento allo screening;
  10. Uso di immunosoppressori nelle 4 settimane precedenti la prima dose, esclusi i glucocorticoidi locali tramite spray nasale, inalazione o altre vie o glucocorticoidi sistemici alla dose fisiologica (cioè non più di 10 mg/die di prednisone o dose equivalente), uso temporaneo di glucocorticoidi per il trattamento della dispnea causata dall'asma, è consentita la broncopneumopatia cronica ostruttiva ed è consentito l'uso preventivo di corticosteroidi per evitare reazioni allergiche
  11. Pazienti con qualsiasi malattia autoimmune attiva che richieda un trattamento sistematico o una storia di malattia autoimmune negli ultimi 2 anni,
  12. Uso di stimolanti immunitari sistemici entro 4 settimane prima della prima dose;
  13. Vaccinazione di qualsiasi vaccino vivo o attenuato entro 4 settimane prima della prima dose o durante lo studio.
  14. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose.
  15. Idrotorace maligno incontrollabile, ascite o versamento pericardico;
  16. Pazienti che attualmente soffrono di ipertensione che non può essere controllata dai farmaci.
  17. Pazienti che attualmente hanno malattie o condizioni che influenzano l'assorbimento del farmaco o pazienti che non possono assumere il farmaco per via orale;
  18. Uso di induttori potenti o moderati del CYP3A durante la somministrazione di farmaci concomitanti o entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose;
  19. Pazienti che attualmente presentano ulcera gastrica e duodenale attiva, colite ulcerosa o sanguinamento attivo nel tumore non resecato o gravi disturbi gastrointestinali o altre condizioni che possono causare emorragia del tratto digerente o perforazione
  20. Pazienti con evidenza o anamnesi di evidente tendenza al sanguinamento nei 2 mesi precedenti la prima dose
  21. Trombosi arteriosa o trombosi venosa profonda si sono verificate entro 6 mesi prima della prima dose; o eventi di ictus e/o attacchi ischemici transitori si sono verificati entro 12 mesi.
  22. Disturbo cardiovascolare clinicamente significativo,
  23. Presenza di anomalie elettrolitiche clinicamente significative giudicate dallo sperimentatore;
  24. Pazienti con infezione attiva o febbre di origine sconosciuta durante lo screening e prima della prima dose (temperatura corporea >38,5°C);
  25. Pazienti con tubercolosi attiva (TBC), in terapia antitubercolare attualmente o entro un anno prima della prima dose;
  26. Pazienti con fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni, polmonite correlata a farmaci, grave compromissione della funzionalità polmonare che possono interferire con l'individuazione e la gestione di sospette tossicità polmonari correlate a farmaci; è consentita la polmonite da radiazioni nell'area della radioterapia;
  27. Anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo;
  28. Pazienti con anamnesi nota di malattie epatiche clinicamente significative, compresi quelli infetti da epatite virale attiva [HBV DNA > 1 × 104 copie/mL o > 2000 UI/mL quando l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o l'anticorpo core dell'epatite B (HbcAb ) è positivo; pazienti con nota positività agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab) e HCV RNA > 1 × 103 copie/mL], o altra epatite, inclusa la cirrosi epatica moderata e grave con significato clinico;
  29. Uso di un trattamento farmacologico clinico che non è stato approvato o commercializzato in Cina entro 4 settimane prima della prima dose;
  30. Donne in gravidanza (test di gravidanza positivo prima della somministrazione) o in allattamento;
  31. Pazienti con allergia nota a qualsiasi componente di toripalimab, surufatnib o irinotecan, preparazioni di fluorouracile e calcio folinato o precedente storia di allergia grave a qualsiasi altro anticorpo monoclonale;
  32. Pazienti con altri motivi che, a parere dello sperimentatore, rendono inadatto a partecipare a questo studio clinico.