Un estudio de fase 3 para evaluar surufatinib más toripalimab en el tratamiento del carcinoma neuroendocrino avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes incluidos en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

  1. Plenamente consciente de este estudio y voluntario para firmar el formulario de consentimiento informado (el formulario de consentimiento informado debe firmarse antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo);
  2. 18~75 años de edad (inclusive);
  3. Carcinoma neuroendocrino localmente avanzado o metastásico, irresecable, confirmado histológica o citológicamente
  4. Pacientes con carcinoma neuroendocrino en los que ha fracasado la quimioterapia previa de primera línea basada en platino
  5. estado funcional ECOG de 0 o 1;
  6. Tener lesiones medibles claras según lo definido por RECIST v1.1;
  7. Pacientes que accedan a proporcionar especímenes de tumores para la revisión del tipo patológico y la detección de biomarcadores;

  8. Pacientes con funciones adecuadas de médula ósea, hígado y órganos renales cuyas pruebas de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis cumplan con los siguientes requisitos:

     1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L, recuento de plaquetas ≥100×109/L y hemoglobina ≥90 g/dL (sin transfusión de sangre ni uso de productos sanguíneos para la corrección dentro de los 14 días previos al examen de laboratorio y sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos u otro factor estimulante hematopoyético para la corrección dentro de los 7 días previos al examen de laboratorio);
     2. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN);
     3. Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN en ausencia de metástasis hepáticas; ALT y AST ≤5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
     4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apéndice 3);
     5. Análisis de orina de rutina que muestra proteína en la orina < 2+; en caso de proteína en orina ≥ 2+, proteína en orina de 24 horas (cuantitativa) debe ser
     6. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
  9. Supervivencia estimada ≥ 12 semanas;
  10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil se ofrecen como voluntarios para usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y dentro de los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio, como anticonceptivos de doble barrera, condones, anticonceptivos orales o inyectables, dispositivo anticonceptivo intrauterino, etc. Se considerará que todas las pacientes femeninas están en edad fértil, a menos que sean posmenopáusicas naturales, se hayan sometido a una menopausia artificial o sean estériles quirúrgicamente (p. ej., histerectomía, anexectomía bilateral).

Criterio de exclusión:

• Los sujetos deben ser excluidos de este estudio cuando se cumple cualquiera de los siguientes criterios:

  1. Las toxicidades asociadas al tratamiento antitumoral previo no vuelven a ≤CTCAE grado 1, excepto la alopecia y la neurotoxicidad periférica (≤ CTCAE grado 2) causadas por oxaliplatino;
  2. Presencia de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años (excepto carcinoma basocelular o carcinoma epidermoide de piel y carcinoma in situ de cuello uterino, que se controlaron eficazmente);
  3. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) en el período de selección;
  4. Uso de terapia antitumoral sistemática aprobada dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, incluida quimioterapia, bioterapia, terapia dirigida (el período de lavado de los fármacos dirigidos de pequeño peso molecular dura 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto), terapia hormonal, tratamientos con medicina tradicional china (para pacientes que reciben tratamientos con medicina tradicional china con indicaciones antitumorales claras, para indicaciones antitumorales claramente especificadas en el prospecto, es aceptable un período de lavado de una semana antes de la primera dosis), etc.;
  5. Uso de radioterapia radical (incluida la radioterapia para más del 25% de la médula ósea) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis; braquiterapia (por ej. implantación de partículas radiactivas) dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis; radioterapia paliativa para metástasis óseas dentro de 1 semana antes de la primera dosis;
  6. Uso previo de anticuerpos anti (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 o CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo que actúe en las vías coestimuladoras o de punto de control de las células T
  7. Uso previo de terapia dirigida del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)/receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR);
  8. Terapia previa con Irinotecan;
  9. Tener una función tiroidea anormal con síntomas continuos o que requieren tratamiento en la selección;
  10. Uso de inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, sin incluir el glucocorticoide local vía aerosol nasal, inhalación u otras vías o glucocorticoide sistémico a dosis fisiológica (es decir, no más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente), uso temporal de glucocorticoide para el tratamiento de la disnea resultante del asma, se permite la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y se permite el uso preventivo de corticosteroides para evitar reacciones alérgicas
  11. Pacientes con cualquier trastorno autoinmune activo que requiera tratamiento sistemático o antecedentes de enfermedad autoinmune en los últimos 2 años,
  12. Uso de inmunoestimulantes sistémicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
  13. Vacunación de cualquier vacuna viva o atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis o durante el estudio.
  14. Pacientes que hayan recibido una operación de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
  15. hidrotórax maligno incontrolable, ascitis o derrame pericárdico;
  16. Pacientes que actualmente tienen hipertensión que no se puede controlar con medicamentos.
  17. Pacientes que actualmente tienen alguna enfermedad o condición que afecta la absorción del medicamento, o pacientes que no pueden tomar el medicamento por vía oral;
  18. Uso de inductores potentes o moderados de CYP3A durante la administración de medicamentos concomitantes o dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis;
  19. Pacientes que actualmente tienen úlcera gástrica y duodenal activa, colitis ulcerosa o sangrado activo en el tumor no resecado, o trastornos gastrointestinales graves u otras afecciones que pueden causar hemorragia del tracto digestivo o perforación
  20. Pacientes con evidencia o antecedentes de tendencia hemorrágica evidente en los 2 meses anteriores a la primera dosis
  21. Se produjo trombosis arterial o trombosis venosa profunda en los 6 meses anteriores a la primera dosis; o eventos de apoplejía y/o ataques isquémicos transitorios ocurridos dentro de los 12 meses.
  22. Trastorno cardiovascular clínicamente significativo,
  23. Presencia de anormalidad electrolítica clínicamente significativa juzgada por el investigador;
  24. Pacientes con infección activa o fiebre de origen desconocido durante el cribado y antes de la primera dosis (temperatura corporal >38,5°C);
  25. Pacientes con tuberculosis activa (TB), que reciben tratamiento antituberculoso en la actualidad o en el año anterior a la primera dosis;
  26. Pacientes con fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonía relacionada con medicamentos, deterioro grave de la función pulmonar que puede interferir con la detección y el manejo de sospechas de toxicidad pulmonar relacionada con medicamentos; se permite la neumonitis por radiación en el área de radioterapia;
  27. Anticuerpos positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
  28. Pacientes con antecedentes conocidos de enfermedades hepáticas clínicamente significativas, incluidos aquellos infectados con hepatitis viral activa [ADN del VHB > 1 × 104 copias/mL o > 2000 UI/mL cuando el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el anticuerpo central de la hepatitis B (HbcAb ) es positivo; pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab) positivos conocidos y ARN del VHC > 1 × 103 copias/mL], u otra hepatitis, incluida la cirrosis hepática moderada y grave con importancia clínica;
  29. Uso de tratamiento farmacológico clínico que no haya sido aprobado o comercializado en China dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
  30. Mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de la administración) o mujeres lactantes;
  31. Pacientes con alergia conocida a cualquier componente de los preparados de toripalimab, surufatnib o irinotecán, fluorouracilo y folinato de calcio, o antecedentes de alergia grave a cualquier otro anticuerpo monoclonal;
  32. Pacientes con otros motivos que, a juicio del investigador, no permitan participar en este estudio clínico.