Um estudo de fase 3 para avaliar o Surufatinibe mais o Toripalimabe no tratamento do carcinoma neuroendócrino avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes incluídos neste estudo devem preencher todos os seguintes critérios:

  1. Totalmente ciente deste estudo e voluntário para assinar o formulário de consentimento informado (o formulário de consentimento informado deve ser assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo ser realizado);
  2. 18~75 anos (inclusive);
  3. Carcinoma neuroendócrino confirmado histológica ou citologicamente, irressecável, localmente avançado ou metastático
  4. Pacientes com carcinoma neuroendócrino que falharam na quimioterapia anterior de primeira linha à base de platina
  5. status de desempenho ECOG de 0 ou 1;
  6. Ter lesões mensuráveis ​​claras conforme definido pelo RECIST v1.1;
  7. Pacientes que concordam em fornecer amostras tumorais para revisão do tipo patológico e detecção de biomarcadores;

  8. Pacientes com funções adequadas de medula óssea, fígado e órgãos renais cujos testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da primeira dose atendem aos seguintes requisitos:

     1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥100×109/L e hemoglobina ≥90 g/dL (sem transfusão de sangue ou uso de hemoderivados para correção até 14 dias antes do exame laboratorial e sem uso de fator estimulante de colônia de granulócitos ou outro fator estimulante hematopoiético para correção até 7 dias antes do exame laboratorial);
     2. Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN);
     3. Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN na ausência de metástases hepáticas; ALT e AST ≤5 × LSN na presença de metástases hepáticas.
     4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apêndice 3);
     5. Exame de urina de rotina mostrando proteína na urina < 2+; em caso de proteína na urina ≥ 2+, a proteína na urina de 24 horas (quantitativa) deve ser
     6. Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
  9. Sobrevida estimada ≥ 12 semanas;
  10. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose. Pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial para engravidar se voluntariam para usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e dentro de 90 dias após a última administração do medicamento do estudo, como contracepção de barreira dupla, preservativos, contraceptivos orais ou injetáveis, dispositivo anticoncepcional intrauterino, etc. Todas as pacientes do sexo feminino serão consideradas em idade fértil, a menos que estejam naturalmente na pós-menopausa, tenham sofrido menopausa artificial ou sejam cirurgicamente estéreis (por exemplo, histerectomia, anexectomia bilateral).

Critério de exclusão:

• Os indivíduos devem ser excluídos deste estudo quando qualquer um dos seguintes critérios for atendido:

  1. Toxicidades associadas a tratamento antitumoral anterior não retornam a ≤CTCAE grau 1, exceto alopecia e neurotoxicidade periférica (≤ CTCAE grau 2) causadas por Oxaliplatina;
  2. Presença de outras neoplasias malignas nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele e carcinoma in situ do colo do útero, que foram efetivamente controlados);
  3. Presença de metástases do sistema nervoso central (SNC) no período de triagem;
  4. Uso de terapia antitumoral sistemática aprovada dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo quimioterapia, bioterapia, terapia direcionada (o período de washout de drogas moleculares pequenas dura 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto), terapia hormonal, tratamentos com medicina tradicional chinesa (para pacientes recebendo tratamentos com medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais claras, para indicações antitumorais claramente especificadas na bula, um período de intervalo de uma semana antes da primeira dose é aceitável), etc.;
  5. Uso de radioterapia radical (incluindo radioterapia em mais de 25% da medula óssea) até 4 semanas antes da primeira dose; braquiterapia (ex. implantação de partículas radioativas) até 60 dias antes da primeira dose; radioterapia paliativa para metástases ósseas 1 semana antes da primeira dose;
  6. Uso anterior de anticorpo anti(PD-1), anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou CTLA-4 ou qualquer outro anticorpo que atue nas vias coestimuladoras ou de checkpoint de células T
  7. Uso prévio de terapia direcionada ao fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR);
  8. Terapia prévia com Irinotecano;
  9. Ter função tireoidiana anormal com sintomas contínuos ou requerendo tratamento na triagem;
  10. Uso de imunossupressor nas 4 semanas anteriores à primeira dose, não incluindo glicocorticóide local via spray nasal, inalação ou outras vias ou glicocorticóide sistêmico em dose fisiológica (ou seja, não mais que 10mg/dia de prednisona ou dose equivalente), uso temporário de glicocorticóide para tratamento de dispneia decorrente de asma, permite-se doença pulmonar obstrutiva crônica e permite-se o uso preventivo de corticosteroide para evitar reações alérgicas
  11. Pacientes com quaisquer doenças autoimunes ativas que requeiram tratamento sistemático ou história de doença autoimune nos últimos 2 anos,
  12. Uso de imunoestimulantes sistêmicos nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
  13. Vacinação de qualquer vacina viva ou viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou durante o estudo.
  14. Pacientes submetidos a cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
  15. Hidrotórax maligno incontrolável, ascite ou derrame pericárdico;
  16. Pacientes que atualmente têm hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos.
  17. Pacientes que atualmente tenham alguma doença ou condição que afete a absorção do medicamento ou paciente que não possa tomar o medicamento por via oral;
  18. Uso de indutores potentes ou moderados do CYP3A durante a administração de medicamentos concomitantes ou dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose;
  19. Pacientes que atualmente têm úlcera ativa gástrica e duodenal, colite ulcerativa ou sangramento ativo no tumor não ressecado, ou distúrbios gastrointestinais graves ou outras condições que podem causar hemorragia ou perfuração do trato digestivo
  20. Pacientes com evidência ou história de tendência óbvia de sangramento dentro de 2 meses antes da primeira dose
  21. Trombose arterial ou trombose venosa profunda ocorreu dentro de 6 meses antes da primeira dose; ou eventos de acidente vascular cerebral e/ou ataques isquêmicos transitórios ocorridos em 12 meses.
  22. Distúrbio cardiovascular clinicamente significativo,
  23. Presença de anormalidade eletrolítica clinicamente significativa julgada pelo investigador;
  24. Pacientes com infecção ativa ou febre de origem desconhecida durante a triagem e antes da primeira dose (temperatura corporal >38,5°C);
  25. Pacientes com tuberculose (TB) ativa, recebendo terapia antituberculose atualmente ou até um ano antes da primeira dose;
  26. Pacientes com fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonia relacionada a medicamentos, comprometimento grave da função pulmonar que pode interferir na detecção e tratamento de suspeitas de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos; a pneumonite por radiação na área da radioterapia é permitida;
  27. Anticorpo positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV);
  28. Pacientes com história conhecida de doenças hepáticas clinicamente significativas, incluindo aqueles infectados com hepatite viral ativa [HBV DNA > 1 × 104 cópias/mL ou > 2.000 UI/mL quando o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo central da hepatite B (HbcAb ) é positivo; pacientes com anticorpo positivo conhecido para o vírus da hepatite C (HCV Ab) e HCV RNA > 1 × 103 cópias/mL] ou outras hepatites, incluindo cirrose hepática moderada e grave com significado clínico;
  29. Uso de tratamento medicamentoso clínico que não tenha sido aprovado ou comercializado na China dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
  30. Grávidas (teste de gravidez positivo antes da administração) ou lactantes;
  31. Pacientes com alergia conhecida a qualquer componente de toripalimabe, surufatnibe ou irinotecano, fluorouracil e preparações de folinato de cálcio, ou história prévia de alergia grave a qualquer outro anticorpo monoclonal;
  32. Pacientes com outros motivos que, na opinião do investigador, tornem inadequados para participar deste estudo clínico.