Badanie fazy 3 oceniające surufatynib w skojarzeniu z toripalimabem w leczeniu zaawansowanego raka neuroendokrynnego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci włączeni do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

  1. Pełna świadomość tego badania i dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody (formularz świadomej zgody musi zostać podpisany przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury specyficznej dla badania);
  2. Wiek 18~75 lat (włącznie);
  3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak neuroendokrynny
  4. Pacjenci z rakiem neuroendokrynnym, u których poprzednia chemioterapia pierwszego rzutu oparta na związkach platyny zakończyła się niepowodzeniem
  5. stan wydajności ECOG 0 lub 1;
  6. Posiadanie wyraźnych, mierzalnych zmian chorobowych, zgodnie z definicją RECIST v1.1;
  7. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na dostarczenie próbek guza do oceny typu patologicznego i wykrycia biomarkerów;

  8. Pacjenci z prawidłową czynnością szpiku kostnego, wątroby i nerek, u których badania laboratoryjne w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki spełniają następujące wymagania:

     1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×109/l, liczba płytek krwi ≥100×109/l i hemoglobina ≥90 g/dl (bez transfuzji krwi lub stosowania produktów krwiopochodnych do korekty w ciągu 14 dni przed badaniem laboratoryjnym i bez stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów lub innego czynnika wzrostu krwiotwórczego do korekty w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym);
     2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN);
     3. Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN przy braku przerzutów do wątroby; AlAT i AspAT ≤5 × GGN przy obecności przerzutów do wątroby.
     4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN i klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik 3);
     5. Rutynowe badanie moczu wykazujące białko w moczu < 2+; w przypadku białka w moczu ≥ 2+ powinno być dobowe białko w moczu (ilościowo).
     6. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN.
  9. Szacowane przeżycie ≥ 12 tygodni;
  10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym zgłaszają się na ochotnika do stosowania skutecznych metod antykoncepcji podczas badania i w ciągu 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku, takich jak antykoncepcja z podwójną barierą, prezerwatywy, doustne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne, wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna itp. Wszystkie pacjentki zostaną uznane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są naturalnie po menopauzie, przeszły sztuczną menopauzę lub są chirurgicznie bezpłodne (np. histerektomia, obustronne wycięcie przydatków).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci muszą zostać wykluczeni z tego badania, jeśli spełnione jest jedno z poniższych kryteriów:

  1. Toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym nie powraca do stopnia ≤CTCAE 1, z wyjątkiem łysienia i neurotoksyczności obwodowej (≤stopień 2 CTCAE) wywołanych przez oksaliplatynę;
  2. Obecność innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry i raka in situ szyjki macicy, które były skutecznie kontrolowane);
  3. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w okresie skriningowym;
  4. Stosowanie zatwierdzonej systematycznej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym chemioterapii, bioterapii, terapii celowanej (okres wypłukiwania leków celowanych drobnocząsteczkowych wynosi 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy), terapii hormonalnej, zabiegi Tradycyjną Medycyną Chińską (dla pacjentów leczonych Tradycyjną Medycyną Chińską z wyraźnymi wskazaniami przeciwnowotworowymi, dla wskazań przeciwnowotworowych wyraźnie określonych w ulotce, dopuszczalny jest tygodniowy okres wypłukiwania przed pierwszą dawką), itp.;
  5. Stosowanie radykalnej radioterapii (w tym radioterapii ponad 25% szpiku kostnego) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; brachyterapia (np. implantacja cząstek radioaktywnych) w ciągu 60 dni przed pierwszą dawką; radioterapia paliatywna przerzutów do kości w okresie 1 tygodnia przed pierwszą dawką;
  6. Wcześniejsze stosowanie przeciwciał anty (PD-1), anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub CTLA-4 lub jakiegokolwiek innego przeciwciała działającego na szlaki kostymulujące limfocyty T lub szlaki punktów kontrolnych
  7. wcześniejsze stosowanie terapii celowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF)/receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR);
  8. Wcześniejsza terapia irynotekanem;
  9. Nieprawidłowa czynność tarczycy z utrzymującymi się objawami lub wymagającymi leczenia podczas badania przesiewowego;
  10. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyłączeniem glikokortykosteroidów stosowanych miejscowo w aerozolu do nosa, inhalacji lub innymi drogami lub ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów w dawce fizjologicznej (tj. nie więcej niż 10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej), tymczasowe stosowanie w leczeniu duszności spowodowanej astmą, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, dopuszcza się profilaktyczne stosowanie kortykosteroidów w celu uniknięcia reakcji alergicznych
  11. Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną wymagającą systematycznego leczenia lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie w ciągu ostatnich 2 lat,
  12. Stosowanie ogólnoustrojowych środków immunostymulujących w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
  13. Szczepienie dowolną żywą lub atenuowaną żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub w trakcie badania.
  14. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację chirurgiczną w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
  15. Niekontrolowany złośliwy wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy;
  16. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można kontrolować za pomocą leków.
  17. Pacjenci, u których obecnie występuje jakakolwiek choroba lub stan, który wpływa na wchłanianie leku, lub pacjent, który nie może przyjmować leku doustnie;
  18. Stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A podczas jednoczesnego podawania leków lub w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki;
  19. Pacjenci, u których obecnie występuje czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub czynne krwawienie z nieoperowanego guza lub poważne zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub inne stany, które mogą powodować krwotok z przewodu pokarmowego lub perforację
  20. Pacjenci z dowodami lub historią oczywistej skłonności do krwawień w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
  21. Zakrzepica tętnicza lub zakrzepica żył głębokich wystąpiła w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki; lub udary mózgu i/lub przemijające napady niedokrwienne wystąpiły w ciągu 12 miesięcy.
  22. Klinicznie istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe,
  23. Obecność istotnych klinicznie nieprawidłowości elektrolitowych ocenionych przez badacza;
  24. Pacjenci z czynną infekcją lub gorączką nieznanego pochodzenia w trakcie badania przesiewowego i przed podaniem pierwszej dawki (temperatura ciała >38,5°C);
  25. Pacjenci z czynną gruźlicą (TB), otrzymujący obecnie leczenie przeciwgruźlicze lub w ciągu jednego roku przed podaniem pierwszej dawki;
  26. Pacjenci ze zwłóknieniem płuc, śródmiąższowym zapaleniem płuc, pylicą płuc, popromiennym zapaleniem płuc, zapaleniem płuc związanym z lekiem, poważnymi zaburzeniami czynności płuc, które mogą zakłócać wykrywanie i leczenie podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem; dopuszczalne jest popromienne zapalenie płuc w zakresie radioterapii;
  27. dodatnie przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV);
  28. Pacjenci ze stwierdzoną klinicznie istotną chorobą wątroby w wywiadzie, w tym zakażeni aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby [DNA HBV > 1 × 104 kopii/ml lub > 2000 j.m./ml, gdy antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i (lub) przeciwciała przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HbcAb ) jest dodatni; pacjenci ze stwierdzonym dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) i HCV RNA > 1 × 103 kopii/ml] lub innym zapaleniem wątroby, w tym umiarkowaną i ciężką marskością wątroby o znaczeniu klinicznym;
  29. Stosowanie klinicznego leczenia farmakologicznego, które nie zostało zatwierdzone lub wprowadzone do obrotu w Chinach w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
  30. Kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy przed podaniem) lub karmiące piersią;
  31. Pacjenci ze stwierdzoną alergią na którykolwiek składnik preparatów toripalimabu, surufatnibu lub irynotekanu, fluorouracylu i folinianu wapnia lub ciężką alergią na jakiekolwiek inne przeciwciało monoklonalne w wywiadzie;
  32. Pacjenci z innymi przyczynami, które zdaniem badacza uniemożliwiają udział w tym badaniu klinicznym.